降胆固醇防治冠心病地位与现状.ppt

,降脂防治冠心病的现状,动脉粥样硬化进展性和全身性血管疾病,正常,脂肪条纹,纤维斑块,动脉粥样斑块,斑块破裂/血栓形成,急性心肌梗死,缺血性中风/短暂性脑缺血,周围血管疾病,无临床症状,心脏猝死,吸烟,高血压,胆固醇升高糖尿病,年龄等,稳定性心绞痛,不稳定心绞痛,高危患者,冠心病危险因素概念,冠心病是一多因素(危险因素)所致的疾病。冠心病危险因素分5大类（FusterV.Riskreduction.Circulation,2000;102:IV-94-IV-102）或三大类（ATPIII）。因果性危险因素病因冠心病因果性危险因素：吸烟、LDL-C升高、高血压、糖尿病。,因果性危险因素的确立,相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验,冠心病的危险因素诸多,但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。胆固醇升高是冠心病最重要的因果性危险因素!,胆固醇,胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。通常,TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C。,血浆脂蛋白分类,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),sLDL,TC与LDL-C间的关系,某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占TC的60%。TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。,胆固醇与冠心病（一）,生物学的可信机制,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,低密度脂蛋白氧化致动脉粥样硬化作用假说：机理,QuinnMTetal:oxidativelymodifiedlowdensitylipoproteins:apotentialroleinrecruitmentandretensionofmonocyte/macrophagesduringatherogenesis.ProcNatlAcadSciUSA84:2995-2998,1987.,内皮细胞平滑肌细胞巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL,单核巨噬细胞残体,游离氧基,内皮损伤,氧化的LDL,泡沫细胞堆积,SchwartzCJ.Thepathogenosisofatherosclerosis:anoverview.ClinicalCardiol.14:(suppl1)1-16,1991.,EC,IEL,IEL:内膜内皮层EC:内皮细胞,胆固醇与冠心病（二）,一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith813yearsfollowup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallinesthatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均TCmmol/L(mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6(139),9,4,12,18,3.8(147),4.2(162),4.4(170),4.0(155),4.6(178),4.8(186),3.53(136),3.544.10(137158),4.114.62(159178),4.63(179),基线TCmmol/L(mg/dL),胆固醇与冠心病（三）,现代分子生物学技术证实：人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），临床后果同FH。动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。,胆固醇与冠心病（四）,源于真正的人体试验：大规模临床试验,早期一级预防试验：19601990,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%+,LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.,*治疗组和对照组的变化净差(P值指事件).,TC*,CHD事件*,N=入选病例数.,WHO:安妥明N=15,745,P0.05,Oslo:饮食/戒烟N=1,232,P=0.02,Upjohn:降胆宁N=2,278,P0.02,LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05,HHS:吉非罗齐N=4,081,P0.02,早期二级预防试验（19601990）,LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.,N=入选人数;ns=无显著性差异.,TC*,CHD事件*,CDP:烟酸(n=1,119)N=8,341,P=ns,CDP:安妥明(n=1,103)N=8,341,P=ns,Stockholm:安妥明+烟酸N=555,P=ns,POSCH:回肠部分分流术N=838,P135mg/dl),HPS的重要意义在于：,拓宽了应积极进行降脂治疗的人群，支持将冠心病的二级预防从单纯针对冠心病患者扩展至心血管高危人群。对高危人群，总胆固醇在3.5mmol/L以上即应给予积极降胆固醇治疗。,(TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial)盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验,欧洲最大规模的、前瞻、随机降压联合降脂治疗的终点研究,ASCOT研究中的治疗药物,SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.,新的药物,标准治疗,降压部分,氨氯地平培朵普利多沙唑嗪GITS,阿替洛尔苄氟噻嗪钾多沙唑嗪GITS,SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.,受试人群,入选标准高血压:SBP160mmHg和/或DBP100mmHg(未治疗的)orSBP140mmHg和/或DBP90mmHg(已治疗的)年龄40-79岁3+CVD危险因素，包括：吸烟LVH特定的心电图异常2型糖尿病外周血管疾病脑血管事件史,男性年龄55岁微量白蛋白尿/蛋白尿TC:HDL-C之比6直系亲属早发CHD史,36%,主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死,HR=0.64(0.50-0.83),阿托伐他汀10mg事件数目100安慰剂事件数目154,p=0.0005,SeverPS,DahlfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58,次要终点：致死性和非致死性脑卒中,27%,HR=0.73(0.56-0.96),p=0.0236,阿托伐他汀10mg事件数目89安慰剂事件数目121,SeverPS,DahlfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58,降脂防治冠心病的现状要目标：降低LDL胆固醇,下列研究结果均支持LDL-C升高是冠心病的主要原因：动物试验实验室研究流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明，降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性。,二级预防中降LDL-C治疗,益处:降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉介入和中风LDL-C目标值:100mg/dL2.59mmol/L),血脂平均变化,*P50岁糖尿病或10年病史起始值:TC3.5m