泌尿系统药理学.ppt

泌尿系统药理学,利尿药,3,概念,利尿药：作用于肾脏，增加Na+、Cl-等电解质和水排出，产生利尿作用。临床应用：各种原因引起的水肿，如心衰、肾衰、肾病综合征以及肝硬化；非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高钙血症,4,利尿药的分类,袢利尿药：呋塞米；高效能噻嗪类利尿药:氢氯噻嗪；中效能保钾利尿药:螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利；低效能碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺渗透性利尿药：甘露醇,(一)袢利尿药：,代表药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米；特点：高效能,呋塞米（速尿）,利尿作用：迅速、强大，短暂；作用机制：作用于髓袢升支粗段，抑制Na+-K+-2Cl-共同转运蛋白妨碍NaCl的重吸收；抑制肾脏的浓缩和稀释功能；大剂量抑制近曲小管碳酸酐酶活性临床应用：急慢性肾功能衰竭冲洗肾小管，防止肾小管坏死增加肾血流量,7,【不良反应】,1、水电解质紊乱-表现为5低：,呋塞米（速尿）,低血容量低血压低血K+：症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷,故应注意及时补充钾盐,加服留钾利尿药可避免,8,低血Na+低血Mg2+：K+重吸收，降低了K+再循环导致的管腔内正电位，Mg2+,Ca2+重吸收驱动力，Mg2+,Ca2+排泄，长期应用易致低血镁，但不易引起低血钙。当低血钾与低血镁同时存在时，应先纠正低血镁再纠正低血钾。低Cl性碱血症：氯离子排出远多于钠的排出,9,2、耳毒性：耳鸣、听力减退、暂时性耳聋大量静脉注射时易发生，与内耳淋巴电解质成分改变，导致耳窝毛细胞损害有关，忌与氨基糖苷类抗生素合用。,依他尼酸,呋塞米（速尿）,10,3、胃肠道反应：恶心、呕吐、胃肠出血4、高尿酸血症-诱发痛风与尿酸竞争排泄利尿血容量胞外液浓缩尿酸经近曲小管的吸收,呋塞米（速尿）,11,（二）噻嗪类,中效能利尿药特点：温和、持久代表药：氢氯噻嗪、吲达帕胺，美托拉宗,12,二、噻嗪类,利尿作用：中等强度利尿，温和作用于远曲小管近端,干扰Na+-Cl-共同转运系统,减少NaCl的重吸收只影响稀释功能。同时伴有K+的丢失(排K+)对碳酸酐酶有轻度抑制作用,抑制H+-Na+交换,略增加HCO3-的排泄,13,【不良反应】,电解质紊乱：低血K+，低血Mg2+，低血Na+高尿酸血症：与尿酸竞争同一分泌机制,使尿酸排出减少代谢障碍高血糖症：抑制胰岛素释放及葡萄糖的利用（糖尿病人慎用）高脂血症：血清甘油三脂及LDL，胆固醇，HDL（高血脂症者慎用）其他：光敏性皮炎,二、噻嗪类,14,【特点】弱、慢、久服用1天后显效，2-4天达高峰，停药后可维持5-6天其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关，仅在体内醛固酮存在时才起作用；对切除肾上腺的动物无利尿作用。,螺内酯（安体舒通）,三、保钾利尿药,15,【作用机制】,螺内酯,16,【不良反应】较少，长期使用可引起高血钾，性激素样副作用,螺内酯,17,【作用机制】阻滞远曲小管和集合管管腔的Na+通道而减少Na+的重吸收，非竞争性拮抗醛固酮，对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用【临床应用】与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿【不良反应】较少,氨苯蝶啶和阿米洛利,18,四、碳酸酐酶抑制药,乙酰唑胺抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收，造成尿中HCO3-、K+和水排出增多减少房水和脑脊液的生成量,19,【临床应用】,治疗青光眼：减少防水生成，降低眼内压急性高山病：无力、头晕、头痛、失眠；开始登山前24小时口服此药碱化尿液：促进尿酸、胱氨酸、弱酸性物质的排泄纠正代谢性碱中毒其他：癫痫、低血钾症的周期性麻痹、高磷酸盐血症,乙酰唑胺,20,【不良反应】,过敏反应：骨髓抑制、皮肤毒性、磺胺样肾损害代谢性酸中毒：高氯性酸中毒尿结石：磷酸盐尿和高钙尿症形成结石失钾：同时给予KCl补充可以纠正其他毒性：嗜睡、感觉异常；中枢神经系统毒性；过敏反应,乙酰唑胺,21,五、渗透性利尿药（脱水药）,渗透性利尿药：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖尿素等特点:注射后不易通过毛细血管进入组织易经肾小球滤过不易被肾小管再吸收在体内不被代谢：禁用：慢性心衰、脱水、尿少、活动性颅内出血,22,【药理作用】,1、脱水作用静脉注射，血浆渗透压，组织水向血浆转移，颅内压、眼内压2、利尿作用机制：提高肾小管液的渗透压尿量血容量肾血流量滤过尿量血容量抗利尿素、醛固酮尿量,甘露醇,23,【临床应用】,1、预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量稀释有害物质改善急性肾衰早期血流动力学变化2、脑水肿及青光眼脑水肿首选药降低青光眼患者的房水及眼内压,甘露醇,24,甘露醇,【不良反应】少注射过快：一过性头痛、眩晕和视力模糊禁用:心功能不全及活动性颅内出血注意：静脉注射切勿漏出血管外，可引起局部组织肿胀，及时热敷；注意观察血压、呼吸，预防循环血量增加引起肺水肿；气温低时易析出结晶，热水浴加温溶解；忌与其他药物混滴,第二节影响输尿管、膀胱及前列腺功能的药物,M胆碱受体拮抗剂,M胆碱受体拮抗剂心肌：（）M2,M3；心动过速泪腺、腮腺、食道、胃、结肠：（）M2、M3；视力模糊、眼睛干燥、口干、厌食、便秘等瞳孔括约肌、膀胱逼尿肌：（）M2、M3；缩瞳、膀胱逼尿肌收缩等,（一）M胆碱受体在膀胱内的分型分布及其影响膀胱功能的传导机制,M受体：膀胱高表达M3受体兴奋：正常膀胱收缩M2受体：不参于正常膀胱收缩；逆转肾上腺素能神经介导的逼尿肌舒张,（二）非选择性与选择性M胆碱受体拮抗剂,常用药物：曲司氯胺、素利那辛、托特罗定、奥昔布宁曲司氯胺竞争性抑制M1、M2、M3型胆碱受体降低膀胱平滑肌的紧张度，缓解膀胱逼尿肌痉挛，增加膀胱容量，降低尿失禁发生率；选择性差，生物利用度低,素利那辛：选择性M3受体拮抗剂，与膀胱M3受体亲和力强,二、肾上腺素能受体激动剂肾上腺素能受体（-AR）1、2、3兴奋后可引起血管、子宫、支气管平滑肌松弛；心脏兴奋,-AR：调节逼尿肌舒张；2：介导逼尿肌舒张的主要亚型3：在逼尿肌分布数量较多米拉贝隆3-AR激动剂舒张膀胱，增加膀胱储尿量，减少排尿次数改善膀胱过度活动所致的尿频、尿急、尿失禁主要副作用：升高血压、急性尿潴留,三、肾上腺素能受体阻断剂,1受体：血管平滑肌、瞳孔；血管收缩、血压升高、瞳孔开大2受体：去甲肾上腺素能神经的突触前膜；减少去甲肾上腺素的释放,（二）受体阻断剂的临床应用和主要不良反应临床应用：下尿路症状的治疗及嗜铬细胞瘤的术前准备不良反应：体位性低血压、心悸、鼻塞、嗜睡、乏力、恶心、呕吐,（三）非选择性与选择性受体阻断剂非选择性：酚苄明、哌唑嗪短效，良性前列腺增生引起的下尿路感染不良反应大，体位性低血压2.选择性：长效：阿呋唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪；高选择性：坦索罗辛、萘哌地尔不良反应：乏力、头晕、低血压,四、5还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生,睾酮,双氢睾酮：前列腺细胞增殖,5还原酶,雄性激素,3.非那雄胺和度他雄胺5还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生不良反应：降低性欲、勃起功能障碍,五、5型磷酸二酯酶抑制剂1.5型磷酸二酯酶分布：肺、胰腺、阴茎海绵体、血管平滑肌细胞、血小板、骨骼肌细胞、心肌细胞、膀胱颈、尿道前列腺部2.治疗阴茎勃起功能障碍3.良性前列腺增生4.代表药：西地那非、他达拉非、伐地那非,第三节抗肿瘤药物,抗肿瘤药的分类细胞毒类非细胞毒类,一、抗肿瘤化疗药,细胞毒类抗肿瘤药分类：-根据抗肿瘤作用的生化机制影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物抑制蛋白质合成与功能的药物,特点：即抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成；瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性；选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,1.干扰核酸生物合成的药物,常用的影响核酸生物合成的药物甲氨喋啶：叶酸还原酶抑制剂氟尿嘧啶：吉西他滨：主要应用于尿路上皮癌的腔内灌注化疗与化疗卡培他滨：5-氟尿嘧啶的前体药物对肿瘤组织高选择性，优先浓聚于肿瘤组织内部,2.影响DNA结构与功能的药物,1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基；抗瘤谱广，但选择性低；作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。环磷酰胺可增强机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫应答,2）作用于DNA的药物：顺铂、吡柔比星吡柔比星：常用于尿路上皮肿瘤的膀胱灌注化疗3）破坏DNA的抗生素：丝裂霉素、博来霉素4）拓扑异构酶抑制剂：羟基喜树碱分子量较大、不易被吸收；尿路上皮肿瘤的膀胱灌注化疗,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。常用药物：放线菌素，多柔比星（心脏毒性）,4.干扰蛋白质合成与功能的药物,长春新碱、紫杉醇抑制微管蛋白活性,（二）分子靶向药物,什么是靶向治疗？目前没有公认的定义广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法,48,传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤；肿瘤细胞的耐药；疗效提高不明显；对某些类型肿瘤的治疗力不从心；毒副反应明显。,49,分子靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用；具有更高的疗效；对肿瘤相关分子靶点的特异性作用；对耐药性细胞的杀伤作用:杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小,单克隆抗体地诺单抗：人源化的单克隆抗体抑制破骨细胞的形成及功能，进而抑制破骨细胞造成的骨质破坏前列腺癌骨转移造成的骨相关不良事件的预防与治疗,2.信号传导抑制：素拉菲尼、舒尼替尼、依维莫司,索拉非尼多靶点抑制剂。靶点：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，FLT3。素拉菲尼既可阻断Ras-Raf-MAPK通路来直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可抑制肿瘤血管生成,舒尼替尼（Sunitini，辉瑞)是一种针对VEGFR以及PDGFR-、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂；2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。,肿瘤生长的血管依赖性,肿瘤直径大于12mm时，开始有新生微血管生长，血管新生是肿瘤生长的限速步骤。,3.新生血管生成抑制剂,阿西替尼多靶点酪氨酸酶抑制剂选择性抑制VEGFR介导的血管内皮细胞的粘附与迁移，诱导内皮细胞凋亡，抑制血管生成临床应用：晚期肾细胞癌,二、前列腺癌的内分泌治疗,抑制雄性激素的生物学效应,1.下丘脑-垂体-性腺轴对于雄性激素代谢和功能的调控作用,2.前列腺去势药物1）黄体生成素释放激素类似物（LHRH-a）：与垂体前叶LHRH受体具有高亲和性；用药初：血清睾酮一过性增高；抑制黄体生成素（LH）的分泌，从而阻断睾丸合成与分泌睾酮；代表药：亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林2）雌激素：乙烯雌酚、聚磷酸雌二醇抑制垂体释放LH，抑制睾酮分泌,3.雄激素受体拮抗剂类固醇类：环丙孕酮非类固醇类：氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特4.雄激素生物合成抑制剂阿比特龙选择性细胞色素氧化酶P450抑制剂降低性激素水平：抑制孕烯醇酮的转化主要用于激素抵抗性前列腺癌的治疗,第四节免疫抑制剂,免疫抑制剂：可抑制机体异常免疫反应的药物，用于器官移植时的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。类固醇类：泼尼松、氢化可的松、倍他米松等次黄嘌呤磷酸脱氢酶抑制剂：硫唑嘌呤、霉酚酸酯钙调磷酸酶抑制剂：环孢素、他克莫司雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司、依维莫司抗体,1.对免疫系统的抑制作用小剂量：抑制细胞免疫大剂量：抑制体液免疫2.抑制免疫的机制诱导淋巴细胞DNA降解；影响淋巴细胞的物质代谢；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子NF-kB。,肾上腺皮质激素,钙调磷酸酶抑制剂环孢素特异性抑制辅助T淋巴细胞的活化抑制B淋巴细胞分泌IL-2和-干扰素抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1,次黄嘌呤磷酸脱氢酶抑制剂硫唑嘌呤、霉酚酸酯肾移植术后的急慢性排次反应,雷帕霉素靶点抑制剂：雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程肾移植术后的抗排斥反应,多克隆与单克隆抗淋巴细胞抗体抗CD25单克隆抗体竞争性结合IL-2受体降低移植所造成的急性排斥反应2.OKT3抗CD3单克隆抗阻断T细胞对抗原的识别抑制由抗原引起的T细胞激活、增殖及杀伤作用破坏已建立的T细胞系的功能，阻断细胞介导的细胞毒作用,小结,1、利尿药袢利尿药：呋塞米；高效能噻嗪类利尿药:氢氯噻嗪；中效能保钾利尿药:螺内酯