外周T细胞淋巴瘤及其治疗.ppt

外周NK/T细胞淋巴瘤及其治疗,成都军区昆明总医院血液科胡灯明,WHO淋巴组织肿瘤分类(2008),B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOSB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病-变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL，腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病Szary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期损伤浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤型PTLD#,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会29833例NHL和HL的总数百分比,2008.5-2010.10,NHL的亚型分类数量比例图,2009.8-2010.10NHL-T亚型分类数量比例图,外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组源于胸腺后不同成熟阶段、异质性较大的T淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病。自然杀伤（NK）细胞的发生与T细胞关系密切，具有某些相似的免疫表型和功能特征，因此NK细胞肿瘤也包括在PTCL中。,病因不清可能与EBV和HTLV-1有关在全球范围内PTCL占NHL的5-15%，具有明显的地域差异和种族分布差异，亚州发生率高于欧美大多数PTCL疗效差，5年生存率（OS）小于30%,PTCL的病理分型,PTCL是一组异质性很强的疾病，肿瘤细胞形态异型性较大，缺乏与T细胞发育阶段相关的表面标志，没有特异的细胞遗传学和分子生物学标志，因此对于PTCL的分类更多的借鉴了临床因素。PTCL的分类目前尚未达成共识。,因为临床因素在PTCL分类中起重要作用,因此从某种意义上说许多PTCL亚型更像综合征，而非在生物学上有独特特点的独立疾病,对疾病本质的认识有待于对PTCL的生物学特性的深入认识。,PTCL病理分型(who-2001),3、结外性蕈样霉菌病/sezary综合征间变大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发皮肤型结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠病型T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,1、白血病/播散性为主型T淋巴细胞性幼淋巴细胞白血病T颗粒淋巴细胞白血病侵袭性NK细胞白血病成人T细胞白血病/淋巴瘤,2、淋巴结性外周T细胞淋巴瘤，非特指性血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤间变大细胞性淋巴瘤、T/裸细胞、原发全身型,我国的PTCL特点,1、我国PTCL的发病率明显高于西方国家；中国医科院肿瘤医院等总结1125例和304例NHL中PTC占29.6%-35.6%,2、我国PTCL比较突出的特点为结外PTCL更多见；国内有资料报道PTCL-ENKL（结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤占NHL的9.8%-37.2%）这些差异和人群易感性及地理环境有关。,3、国外报道ALK+原发全身型间变大细胞淋巴瘤5年OS可达70%。但国内零星报道ALK+患者预后不佳。我国ALK+原发全身型间变大细胞淋巴瘤是否具有独特的特点有待研究。,不同类型PTCL临床特点,1、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）,ALCL是最常见的PTCL类型之一，常常是淋巴结病变，但也浸及各种结外部位。ALCL可分为三个亚型：,全身性ALCLALK阳性好发于儿童及青少年，中位年龄30岁，临床上多表现为淋巴结病，结外侵犯皮肤、骨骼和软组织。常表达CD30、CD3（-），75%有t(2;5)(p23;q35),预后较好，治疗后5年生存率60-93%。若伴B症状，高IPI评分，CD56+患者预后差,全身性ALCLALK阴性细胞形态学和免疫表型与ALK阳性的ALCL相似，唯一区别在于不表达ALK蛋白。较常见的临床表现是单个、无症状的皮肤或皮下紫色结节或肿瘤。预后差，5年生存率11-46%,原发皮肤ALCL；和原发全身性ALCL的形态学相同，但临床表现不同，好发于老年人，表现为单一或局限病变，ALK常阴性。局部放疗或手术切除治疗是首选。,2、外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）,是PTCL最常见类型，是一种侵袭性肿瘤，主要发生在老年人（平均发病年龄70岁），多常表现为广泛的淋巴结增大，也可以结外变病为首发表现，65%发病时已处于期。血中嗜酸粒细胞增多、瘙痒、嗜血细胞综合征也是常见表现。进展快、易复发，5年OS25%-47%。,常发生于老年患者，中位年龄57-68岁，早期主要表现为淋巴结和肝、脾肿大，常有B症状，痒疹。多伴有自身免疫性疾病，如多关节炎、多发性血管炎和自身免疫性溶血性贫血。诊断治疗均较困难，5年生存率仅10%-30%。,3、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）,实验室检查有贫血、2-微球蛋白增高、多克隆高免疫球蛋白血症、嗜酸粒细胞增多及自身抗体组织学特点：淋巴结中多形细胞浸润包括T细胞、浆细胞、免疫母细胞、EO、R-S、组织细胞等组织中可见分枝状内皮血管增生围绕血管分布的滤泡外树突状细胞增生组织中大B细胞多被EBV感染,4、结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）ENKTCL占全部淋巴瘤的比例泰国和新加坡：25%日本、韩国、香港：近10%我国大陆：2%-10%欧美：极少见男：女=2-3.6：1,可能与EB病毒感染有关CD2、CD56和胞浆CD3阳性，而表面CD3阴性原发部位黏膜广泛溃疡和弥漫性淋巴细胞浸润特征性表现为血管中心性病变，即肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织，导致组织缺血和广泛坏死镜下可见较多的急、慢性炎症细胞，而肿瘤细胞较少,早期症状不典型，常见症状为脸部肿胀、鼻塞、鼻腔排出物和鼻出血。中线肉芽肿样损害可累及鼻腔、鼻窦、眼眶、口腔和皮肤，并可进一步累及胃肠道、骨髓和中枢神经系统。临床上可见持续高热、肝功损害和血细胞减少等预后很差，局限于鼻腔、鼻咽、咽或口腔的5年生存率54%，而-期患者5年生存率仅20%。,常发生于成年人，多数患者有蛋白过敏的肠病病史，表现为腹痛和体重减轻，肠梗阻或肠穿孔及相关的腹膜炎，空肠受侵常常发现多病灶环形溃疡。,5、肠病型T细胞淋巴瘤（ETTCL）,ETTCL来源于细胞毒性T细胞，细胞体积较大，部分有明显的间变细胞特点和CD30+，部分病例CD56+，EBV常阴性。临床过程呈侵袭性的，预后较差，中位生存时间为7.5个月。,HSTCL的发生率低，主要表现为明显的肝、脾肿大，较少淋巴结侵犯，多为T细胞来源，以年轻男性（中位年龄29-35岁）多见。常伴B症状，淋巴细胞增多，贫血和严重的血小板减少。,6、肝、脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）,常见于实体器官移植的患者，偶见于克隆病肿瘤细胞常表现为CD4和CD8双阴和CD5阴性，CD56阳性。中位生存期3年，即使行异基因造血干细胞移植，获长期生存的患者罕见。,常表现为四肢大小变化的多发皮下结节，可发于各年龄段，SPTCL来源于T细胞，其表型为一种活化的、CD8+细胞毒T细胞。,7、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）,肿瘤细胞常局限于皮下组织并且浸润脂肪细胞，肿瘤细胞围绕单个脂肪细胞形成的特征性“花环样改变”是与良性鉴别的重要特点，较少侵犯真皮和表皮。SPTCL的预后较好。,8、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）占所有皮肤淋巴瘤的75%-80%，目前WHO分类将原发皮肤淋巴瘤分为13种类型，蕈样霉菌病、Sezary综合征、原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病是最常见的亚型，约占CTCL的95%。,原发于皮肤的T细胞淋巴瘤与系统性淋巴瘤在临床病程，治疗反应，和预后上有明显的不同，除少数类型外大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。,PTCL诊断注意事项（NCCN肿瘤临床实践指南2009）,1、需要擅长PTCL诊断血液病理科医生对所有切片进行复查，如果认为该样本不能确诊，则需重新活检。2、仅凭肿块细针穿刺不足以做出外周T淋巴瘤的初始诊断。,全面体检（Workup）,NCCN指南强调一旦NHL的诊断确立，临床医生就应当进行一系列的工作以便建立病人各种情况的资料并且进行分期Workup分为基本的和选择性基本检查包括查体（尤其是淋巴结、肝脏和脾脏）、周围血常规、LDH、生化常规、有无系统性症状（B症状）等,选择性检查包括头颈部和胸腹部X线平片和CT、或磁共振或PET-CT、或同位素骨扫描骨髓活检免疫球蛋白、2微球蛋白、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、尿酸等与患者和家属讨论精子保存和骨髓移植等,根据全面体检的结果对病人进行分期和危险状态的评估，作为进一步的治疗的基础治疗后应当长期随访，有复发的应作再分期和全面评估,3、确诊的免疫表型指标：推荐的石腊切片免疫组化抗体谱：CD20、CD3、CD10、bcl-6、M1B1（ki:67）、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD23、EBER、CD56、CD21、CD23、ALK-1流式细胞学分析细胞表面标志：K/、CD45、CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD30、CD4、CD8、CD2、CD7,4、在某些情况下有助于诊断的检查：分子遗传学分析检测抗原受体基因重排与t（2;5）等变异；进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型；细胞遗传学或FISH；CXCL-13；,PTCL预后因素,T免疫表型本身就是预后不良因素之一，此外，不同临床和分子生物学特征的T-NHL患者之间治疗效果也有明显差别，因此明确预后因素，进行个体化治疗有利于提高疗效，避免过度治疗。,1、临床预后因素：IPI：对B-NHL有较好的预后判断价值，研究表明IPI同样适于PTCL-NOS，ALCL等类型的预后判断，是否适于其他类型PTCL有待研究。,国际预后指数所有患者：危险因子危险度IPI年龄60岁低危0或1血清LDH1正常值低/中危2一般状态评分2-4中/高危3或期高危4或5结外受累区1,经年龄校正后的国际预后指数危险因子危险度IPI年龄60岁低危0血清LDH1正常值低/中危1一般状态评分2-4中/高危2或期高危3,结外NK/T细胞淋巴瘤的预后判断：B症状，临床分期、LDH水平，局部淋巴结侵犯程度优于IPI。,2、生物和分子预后因素1）趋化因子受体（CCR）CCR是不同Th细胞亚群的特征，Th1表达CXCR3和CCR5，Th2测表达CCR3、CCR4和CCR8，由此推测表达不同的Th1/Th2的表面CCR可能能够解释PTCL细胞存在的生物学异质性。,Tsuchiya研究发现：CCR5、ST2（L）或CXCR3的PTCLU预后良好，无上述表达或表达CCR4的预后不良。Ishida研究表明：CCR选择性地表达于不同的病理类型，CXCR3见于AITL，CCR4多表达于预后不良病理类型。然而CCR表达的意义，预后价值尚需进一步研究。,2）基因表达谱：由于发病率低，组织类型多样等原因，PTCL基因表达谱的研究远不及B-NHL广泛深入Martinez-Delgado检测PTCL患者NF-KB表达，1/3表达下降，这部分病例生存期较短。Ballester研究发现：CCDN2高表达与预后不良相关。,3）其他生物分子预后因素Ki-67（一种核蛋白）、CM（T淋巴细胞嗜天青颗粒内细胞毒分子），可用常规免疫组化检测，方法简便易行，且对预后判断有价值。,NK/TCL的治疗,治疗现状：基本策略，大多数PTCL需采取全身化疗为主的治疗。目前PTCL的治疗几乎完全借鉴于B-NHL的治疗方法，主要以CHOP为基础的治疗方法，但疗效不令人满意。,国际T细胞淋巴瘤计划，对22个中心1314例PTCL患者进行回顾性分析发现，5年生存率：PTCL-U32%，AITL32%，ALK+ALCL70%，ALK-ALCL49%，结外NK/T细胞淋巴瘤9%。中山医科大学肿瘤医院89例观察5年生存率35.1%。,天津血研所54例高危晚期PTCL的3年OS只有10.4%.由此认为：CHOP对PTCL并非最合适的治疗选择，多数临床试验发现增大化疗剂量并不能提高疗效。到目前为止，PTCL尚无最佳治疗方案。,含蒽环类方案治疗T/NK细胞淋巴瘤有效率和生存情况,NCCN对于非皮肤型的PTCL推荐为：一线治疗首选临床实验；其次为CHOP方案；再次为EPOCH方案、hyper-CVAD(环磷酰胺、长春碱、阿糖胞苷、地塞米松交替大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷）一线巩固方案除低危者外考虑大剂量化疗联合HSCT,二线治疗方案能耐受大剂量化疗者首选临床试验（希望应用于干细胞解救者）;其次为ESHAP：依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷、顺铂GDP：吉西他滨、地塞米松、顺铂GemOx:吉西他滨、奥沙利铂ICE:环磷酰胺、卡铂、依托泊苷mini-BEAM:卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑MINE:美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷,不能耐受大剂量化疗者首先考虑参加临床试验（以缓解症状为目的）其次使用新药，如阿仑珠单抗、硼替佐米、地尼白介素、吉西他滨或放疗,以吉西他滨为基础的化疗方案吉西他滨单药对T细胞淋巴瘤的抗瘤活性强，吉西他滨联合其他药物正尝试作为PTCL的一线化疗II期临床研究显示吉西他滨联合铂类（吉西他滨+顺铂+甲强龙）对16例进展性T细胞淋巴瘤患者的缓解率达69%吉西他滨联合长春瑞滨对10例PTCL患者的总有效率达70%,以吉西他滨为基础的化疗方案,吉西他滨联合CHOP类似方案（如CHOEP）总有效率达77%，但中位无事件生存率仅7个月吉西他滨+顺铂+依托泊苷+甲泼尼龙作为一线治疗成熟T细胞淋巴瘤的疗效将进行前瞻性研究吉西他滨联合新型抗叶酸药物pralatrexate治疗进展性淋巴瘤的I期临床研究正在进行中,靶向药物,IL-2R（Dinileukindiftitox）地尼白介素Alemtuzumab（抗CD52）阿仑单抗组蛋白乙酰化酶抑制剂,SAHA，缩酚酸肽蛋白酶体抑制剂，硼替佐米维甲酸类,含蒽环类的化疗方案，无论CHOP、CHOP样方案、CHOP-14、HyperCVAD等方案都不能明显改善PTCL患者的不良预后。以吉西他滨为基础的一线化疗方案是治疗新策略免疫疗法如将抗CD52抗体（Campath)或地尼白细胞介素（denileukindiftitox）加入以CHOP为基础的一线化疗方案是近年的进展之一干细胞移植支持下的大剂量化疗可作为获得CR患者的巩固治疗异基因干细胞移植可延长无病生存期，尤其对系统性NK/T细胞淋巴瘤或进展型T细胞淋巴瘤/亚型值得考虑,外周T细胞淋巴瘤治疗现状,-2009ASCOEDCATIONBOOK,特殊亚型的治疗,、期：1)IPI低危:临床试验（首选）或推荐治疗方案化疗6-8个周期+局部放疗。CR：每三个月随访，直至24个月，之后6个月一次，连续36个月。,PTCL-NOS、ALCL,PR：放疗或大剂量化疗联合造血干细胞解救；临床试验（包括异基因造血干细胞移植治疗）。NR或疾病进展：放疗或按复发难治性治疗。,、期：2）IPI为高危/高中危：临床试验（首选）或推荐治疗方案化疗，6-8个周期。CR：ALCL.ALK-1+：观察复发，按复发难治治疗。ALCA.ALK-1-、PTCL-U、AILT：大剂量化疗联合造血干细胞解救，或观察复发，按复发难治治疗。PR、未缓解或疾病进展：复发、难治治疗,、期：临床试验（首选）或联合化疗（见推荐治疗方案）CR、PR、NR：同高危/高中危、期,复发、难治病例：,1、适宜大剂量治疗：首选临床试验或推荐的化疗方案1）CR或PR：适宜大剂量治疗临床试验或大剂量治疗联合自体造血干细胞解救或大剂量治疗联合异基因造血干细胞解救（非清髓或清髓）。,2）CR或PR：不适宜大剂量治疗临床试验或个体化治疗3）NR：不适宜大剂量治疗临床试验或最佳支撑治疗。2、不适宜大剂量治疗：临床试验或推荐治疗方案的二线治疗,一线巩固治疗：除低危患者外所有患者，应以大剂量化疗联合自体干细胞解救来巩固治疗。ALK-1+ALCL亚型预后良好，在CR期不需要巩固性移植治疗。,结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤与其他PTCL不同，放疗在ENKL的治疗中占重要地位，超过70%的ENKL局限于鼻腔或直接侵犯临近组织。最佳的一线治疗尚存在争议,病灶局限于鼻咽部的患者,短程CHOP或类似CHOP方案，最多3个周期，随后进行受累野放疗SMILE方案【皮质类固醇（地塞米松、泼尼松龙）、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷】，随后进行受累野放疗。剂量调整的EPOCH方案，最多3个周期，随后进行受累野放疗（2B类）,晚期NK/T细胞淋巴瘤的最佳治疗方案尚未确立。CHOP方案为基础的化疗疗效差，可以考虑其他剧烈方案，如:以左旋门冬酰胺酶为基础的方案、SMILE方案【皮质类固醇（地塞米松、泼尼松龙、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷】,Isobe等单独放疗治疗35例IE和ENKL患者，5年局部病变控制率65.2%，放射剂量50Gy者疗效最好。尽管早期患者可采用单纯放疗，但长期生存率只有30%-40%，因此有必要探索放疗为基础的综合治疗模式。,化疗为和期患者的主要治疗手段，但ENKL对化疗不敏感，、期患者预后极差。,原发皮肤T细胞淋巴瘤,原发于皮肤的T细胞淋巴瘤与系统性淋巴瘤在临床病程、治疗反应和预后上有明显的不同，除少数类型外，大多进展缓慢，有自发消退倾向，预后良好。,治疗目标为控制疾病进展，尽量降低治疗相关毒性，采用此策略，5年生存率80%。少数皮肤淋巴瘤亚型需进行全身化疗。,NCCN关于KMSS治疗方案,作用于皮肤的治疗皮肤局限/局部病变局部皮质类固醇类药物局部化疗（氮芥、卡莫斯汀）局部区域放疗（尤其是单一病变表现、2436Gy）局部类视黄素（贝沙罗汀、他扎罗汀）光疗（UVB用于斑片/薄斑块，PUVA用于厚斑块）局部咪喹莫特,皮肤广泛病变：局部皮质类固醇类药物局部化疗（氮芥、卡莫斯汀）光疗（UVB、nbUVB或PUVA用于斑片/薄斑块，PUVA用于厚斑块）全身皮肤电子线照射（3036Gy）（限用于严重皮肤症状或广泛皮肤厚斑块或肿瘤病变，或对其他治疗效果差者）,全身治疗A类：（SYST-CATA）类视黄醇【贝沙罗汀、全反式维甲酸、异维甲酸（13-顺式维甲酸）、阿维A】干扰素（IFN-、IFN-）HDAC抑制剂（vorinostat、romideps