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学生编号：20104084130中药市场常见药物的营销策略学生姓名：张人庆讲师：陈志宝学院：生命科学与技术学院专业：制药工程中国大庆2013年11月盐酸氯普鲁卡因的合成工艺设计本文主要介绍盐酸氯普鲁卡因的合成工艺设计，并涉及对合成工艺进行了评价。关键词：盐酸氯普鲁卡因合成工艺设计；合成工艺设计摘要：本文主要介绍盐酸普鲁卡因的设计合成，并对合成工艺进行评价。关键词：盐酸氯普鲁卡因的设计合成；综合设计1产品介绍1.1中英文名称、分子式和结构式中文名称:盐酸氯普鲁卡因英文名称 :盐酸普鲁卡因子配方 3336c13h19cln2 o2.hcl结构式:1.2物理和化学性质盐酸氯普鲁卡因(氯普鲁卡因盐酸盐)为白色或类白色针状晶体，无气味、无苦味、无麻醉。它的熔点是176-178。在20下，1g本品溶于22ml水和100ml 95%乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚，在空气中稳定，无臭。由于盐酸氯普鲁卡因的分子结构中含有酯键，酯键在水溶液中可以水解，酯键的水解会导致局部麻醉消失，溶解在盐酸中成为无色透明的液体。1.3目的氯普鲁卡因属于普鲁卡因局部麻醉剂。其麻醉强度是普鲁卡因的2倍，代谢率是普鲁卡因的5倍，副作用是普鲁卡因的1/2。常用浓度为1% 3%的药液的浓度和剂量由麻醉部位和程度决定。与1/20万肾上腺素合用，可延长吸收时间，降低毒性，作用迅速持久。氯普鲁卡因属于中、短效局麻药，一般作用时间为45-60分钟1。在所有的局麻药中，氯普鲁卡因的毒性最低。急性毒性试验表明，盐酸氯普鲁卡因的LD50值为305.1毫克/千克。与其他局部麻醉药相比，盐酸氯普鲁卡因具有麻醉效果强、起效快、作用时间短、麻醉毒性低等优点。(1)盐酸氯普鲁卡因在骶神经阻滞麻醉中的应用常用于骶管阻滞麻醉的药物有利多卡因和布比卡因，这两种药物存在耐药快、神经阻滞差的缺点。与对照组相比，3%氯普鲁卡因组(A组)和2%利多卡因组(B组)在起效时间、疼痛消失时间、运动阻滞时间、疼痛恢复时间和运动恢复时间上均有显著性差异，说明盐酸氯普鲁卡因麻醉起效快、运动恢复快、无明显毒副作用，可安全应用于骶管阻滞。(2)盐酸氯普鲁卡因在浸润麻醉中的应用傅润桥等用1%盐酸氯普鲁卡因进行局部麻醉，用于局部肿块切除、拔牙、痔疮、肛瘘、包皮环切等手术。与1%普鲁卡因相比，盐酸氯普鲁卡因起效更快，恢复时间相同。(3)盐酸氯普鲁卡因在硬膜外麻醉中的应用盐酸氯普鲁卡因被广泛报道用于硬膜外麻醉。与2%盐酸利多卡因相比，3%盐酸氯普鲁卡因硬膜外麻醉具有相同的阻滞效果。临床上常用的盐酸利多卡因常出现快速耐药和疗效下降的问题，若剂量控制不当，易出现全身毒性反应。然而，盐酸氯普鲁卡因几乎不会产生快速耐药性。硬膜外麻醉时，2%盐酸利多卡因的临床限量为400毫克，盐酸氯普鲁卡因的临床限量为800-1000毫克，可控性好。临床应用中未发现盐酸氯普鲁卡因有任何不良反应，具有毒性小、见效快、镇痛和肌肉松弛作用强而稳定、几乎无快速耐药性的特点，可安全应用于硬膜外麻醉。因其代谢快、毒性低而被广泛应用于产科，特别是用于剖宫产麻醉，其毒性低于利多卡因，且对胎儿几乎无不良影响。任等人的研究表明，3%盐酸氯普鲁卡因和2%利多卡因具有相似的硬膜外麻醉效果，但疼痛的发作、消失和恢复较快。实验中未发现产妇药物中毒、胎儿宫内窘迫、产后新生儿评分低等异常情况。Columb MO等人使用浓度为先前规定的最小局部麻醉剂量的50%的盐酸氯普鲁卡因对36名临产孕妇进行硬膜外麻醉，使得宫颈扩张不超过7cm，达到了预期的研究目的。另一项研究显示，261名孕妇注射12毫升1%盐酸氯普鲁卡因溶液(含1: 20万肾上腺素)，其中83%取得了良好的止痛效果。(4)盐酸氯普鲁卡因在口腔等方面的临床应用盐酸氯普鲁卡因注射液可用于口腔各种小手手术的浸润麻醉，也可避免因阻滞麻醉使用不当而引起的不良反应，可在临床上广泛推广应用。同时，盐酸普鲁卡因被广泛应用于其他领域，包括尿道手术麻醉、眼科手术麻醉和蛛网膜下腔麻醉(脊髓麻醉)。1.4产品前景分析氯普鲁卡因通常以盐酸盐的形式存在，是盐酸氯普鲁卡因。它是盐酸普鲁卡因的氯化同类产品，属于酯类局部麻醉剂。它是在普鲁卡因分子结构中对氨基苯甲酸的两个位置上取代氯原子而产生的一种新的结构化合物。自20世纪50年代以来，氯普鲁卡因已在美国、日本、欧洲和其他西方发达国家上市和应用。它具有代谢快、副作用小的特点，在临床上受到广泛欢迎。不久前，中国企业也成功开发氯普鲁卡因并在中国上市，在临床上也很受欢迎。预计氯普鲁卡因市场未来仍有很大的发展空间。氯普鲁卡因是一种局部麻醉剂，主要用于浸润麻醉、神经阻滞和硬膜外麻醉。其代谢率是普鲁卡因的两倍，副作用是普鲁卡因的1/2，起效时间为6-12分钟，起效迅速，性能稳定2。临床研究表明，1%盐酸氯普鲁卡因注射液局部浸润麻醉的起效时间和疼痛消失时间均优于盐酸普鲁卡因。2%盐酸氯普鲁卡因注射液用于臂丛麻醉，起效快，疼痛消失快，运动阻滞快，疼痛恢复早。一旦疼痛感觉恢复，这种感觉是明显的，然后运动恢复发生，这比利多卡因好。氯普鲁卡因已经在国际上使用了50多年。在美国、欧洲和日本等发达国家和地区，氯普鲁卡因已显示出低毒、稳定的麻醉效果和低耐药性的优势。与利多卡因和布比卡因相比，氯普鲁卡因已被医生广泛认可。在西方发达国家的医学界，它也被称为短效局部麻醉剂。不久前，中国企业成功开发氯普鲁卡因并投放市场。目前，我国许多医院的麻醉科都使用氯普鲁卡因。华中科技大学同济医学院附属同济医院傅润桥等2006年在中国新药与临床科学杂志上发表了题为氯普鲁卡因麻醉进展的文章，详细介绍了我国氯普鲁卡因的临床应用进展。文章指出氯普鲁卡因可用于局部浸润麻醉、臂丛阻滞、硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉、局部静脉麻醉、静脉注射抑制气管插管反应、全身麻醉、术后镇痛、分娩镇痛等。氯普鲁卡因于1952年在美国首次被列为盐酸氯普鲁卡因，并用于临床。它后来被列入美国药典。自20世纪60年代以来，它在西方发达国家得到了广泛应用，尤其是在日间麻醉和产科麻醉中。目前，氯普鲁卡因在北美、西欧、日本等经济发达国家被广泛使用，并已成为临床常用的局部麻醉剂。氯普鲁卡因已经很多年没有被引入中国了。20世纪80年代末，原国家经济贸易委员会和原国家医药管理局在“八五”期间将氯普鲁卡因列为我国亟待开发的新药。20世纪90年代末。我国一些科研机构和制药企业已经开始开发氯普鲁卡因。2000年7月，许等在临床麻醉学杂志上首次发表了国产氯普鲁卡因的三期临床试验报告。该药由江苏无锡艾制药厂提供5。随后，由空军总医院牵头，山西医科大学第一附属医院和第二附属医院参与的盐酸氯普鲁卡因第三期临床试验报告也于2000年完成。自2001年以来，相关研究论文先后在临床麻醉学杂志、中国麻醉学与镇痛杂志和华中医学杂志发表。产品由中国预防医学科学院流行病学研究所金城海斯制药公司生产和提供。2002年，江苏无锡福柯制药有限公司、山西医学院、中国预防医学科学院流行病学研究所金城海斯制药有限公司研制的国产盐酸氯普鲁卡因分别获得国家食品药品监督管理局四类新药证书和生产批准。保护期至2008年2月。目前，我国已有13份盐酸氯普鲁卡因生产批准文件，包括2份原料药生产批准文件和11份制剂生产批准文件。江苏无锡开福制药有限公司持有4份生产批准文件(1份原料药批准文件和3份制剂批准文件)。山西金城海斯制药有限公司持有9份生产批准文件(1份原料药批准文件和8份制剂批准文件)。盐酸氯普鲁卡因制剂产品主要是各种规格的注射剂，如2ml:20mg、10ml:100mg、10ml:200mg、10ml:300mg、20ml:400mg、20ml:600mg、0.5g、0.75g、0.1g等。江苏无锡福柯制药有限公司生产的盐酸氯普鲁卡因注射液的品牌名称为“凯宁”，山西金城海斯制药有限公司生产的盐酸氯普鲁卡因注射液的品牌名称为“科普诺”。氯普鲁卡因在中国市场仍处于初级阶段。其临床应用主要集中在大城市和医院，并迅速扩展到中小城市。2种合成方法(至少3种合成方法)2.1第一合成法氯化酯化法(1)合成的基本原理(文字描述加相关化学式)首先制备沉淀2-氯-4-氨基苯甲酸盐酸盐，然后二乙基氨基苯反应、酸化、精制得到产品。(2)合成所需的原料2-氯-4-氨基苯甲酸、亚硫酰氯、乙醚、盐酸、甲苯、四氯乙烷、二乙基氨基苯和粗乙醇(3)生产过程，包括原料比例、具体反应条件步骤3:以甲苯和四氯乙烷为溶剂，将等摩尔量的酰氯化合物、二乙胺苯和乙醇在250毫升的四个口中加热回流，直至盐酸停止挥发，得到产品。步骤4:细化将粗产品放入烧杯中，滴加蒸馏水，直至其在70溶解(根据1:1.5加水)。加入适量保险粉，在70下保温10分钟，趁热过滤，滤液自然冷却，待晶体析出后，用冰浴冷却备用，使晶体完全析出。过滤，用少量冷乙醇洗涤滤饼两次，干燥，得到盐酸氯普鲁卡因。(4)绘制合成工艺流程图。2-氯-4-氨苯甲酸氯盐酸盐甲苯和四氯乙烷被用作溶剂间氯硝基苯甲酸，亚硫酰氯在乙醚和盐酸中冷却加热回流甲苯和四氯乙烷被用作溶剂过滤器原油二乙基氨基苯，加热回流过滤、重结晶、干燥保险粉，乙醇竞争产品(5)产品表征方法7。盐酸氯普鲁卡因的核磁共振成像(6)产量计算和成本核算。最终收率为40.17%。2.2第二合成法酯化还原法(1)合成的基本原理(文字描述及相关化学反应方程式)第一步是2-氯-4-硝基苯甲酸与N，N-二乙氨基乙醇的直接酯化，第二步是用：铁粉将硝基还原成氯普鲁卡因，第三步是制备盐酸氯普鲁卡因。(2)合成所需的原料。2-氯-4-硝基苯甲酸、2-氯-4-硝基苯甲酸、二甲苯、l3%稀盐酸、活性铁粉、20%氢氧化钠溶液、10%浓盐酸、10%硫化钠溶液、无水乙醇。(3)生产过程，包括原料的比例、反应的具体条件等。第一步：2-氯-4-硝基苯甲酸与N，N-二乙基氨基乙醇直接酯化以19.2g2-氯-4-硝基苯甲酸和14ml n，n-二乙基氨基乙醇的直接酯化为起始原料，以108ml二甲苯为溶剂。在250毫升四颈烧瓶中，加热油浴并回流8小时(温度约为138-140)，回收二甲苯，并通过旋转加热蒸馏掉所有作为溶剂的二甲苯。残留物用180ml3%的3%稀盐酸溶解。脂质形成反应的产率通过从水分离器中分离的水量来计算。第二步是：铁粉还原，将硝基还原成氯普鲁卡因将上述反应得到的盐酸溶液转移到装有搅拌棒和温度计的250毫升四口烧瓶中，在搅拌下用20%氢氧化钠溶液将溶液的酸碱度调至4.0-4.2，加入铁粉后，分批加入活性铁粉(铁粉与原料的摩尔比为1:7或1:8)，使系统温度保持在25(如有必要可调节温度)， 反应在40-50下保持4小时，胺化完成，过滤除去铁粉。 用10%浓盐酸酸化至酸碱度=5，用10%硫化钠溶液调节酸碱度=8，过滤，用盐酸调节酸碱度=6，在50-60下保温10分钟，冷却，加入足量的20%氢氧化钠至10以下，直至氯普鲁卡因完全析出，抽滤，加压干燥，称重。步骤3:盐酸氯普鲁卡因的制备将盐酸氯普鲁卡因置于150毫升烧杯中，缓慢加入无水乙醇至饱和，抽滤，向滤液中缓慢加入浓盐酸至酸碱度=5.5，大量沉淀，冷却结晶，抽滤得到盐酸氯普鲁卡因粗品。步骤4:细化将粗产品放入烧杯中，滴加蒸馏水，直至其在70溶解(根