验证04-01-欧盟GMP介绍

,欧盟GMP介绍,宋启国,目录1、欧盟概况2、欧盟药品审批及检查3、欧盟GMP基本要求,1、欧盟概况,简史,体制,机构,制药业,1951-7-25欧洲煤钢共同体1958-1-1欧洲经济共同体欧洲原子能共同体1967-7-1欧洲共同体1993-11-1欧共体更名欧盟截止2004年1月25成员国，4.56亿人,EU欧洲联盟EuropeanCouncil欧洲理事会CouncilofMinisters欧盟理事会CommissionofEU欧盟委员会EuropeanParliament欧洲议会Courtofjustice欧洲法院,经济领域公共卫生社会方针和政策科研消费者和环保合作程序（共同决定程序）条约法令、法规指导方针、指南,支柱产业之一占全球40%欧盟委员会企业理事会下属药品部EMEAEDQM,2、欧盟药品审评及检查,药品安全性评价,药品有效性评价,药品质量技术评价,EMEA使命,EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,处理人用药品注册审评中的各种科学及技术问题,CHMP,处理兽药注册审评中的各种科学及技术问题,CVMP,负责全面审核创新药品申请的审评，提供制订罕用药物政策的建议、起草指导方针,COMP（2001）,处理草药注册审评中的各种科学及技术问题,HMPC（2004）,4个专家委员会,人用药品委员会,兽药委员会,罕用药品委员会,草药委员会,2、欧盟药品审评及检查,法令法规,药品注册监督管理程序GMP指南,技术性指南技术注释,欧盟药事法规三层次,DirectivesRegulations由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施,由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南,由EMEA颁布实施的一些技术性指南（Guidelines）和对一些法规条款所做出的技术注释（Notes）,2、欧盟药品审评及检查,QP是国家药品监督管理部门认可，负责确保每批药品已经按国家相关法律法规生产、检验和放行的人员。,QPQualifiedPerson,法规保证2001/83/EC第48、49、51、52条。既强化了企业对药品质量的个人责任，也有助于保证产品相关信息的可追溯性。,产品放行责任人,2、欧盟药品审评及检查,COS（CertificationofsuitabilitytothemonographsoftheEuropeanPharmacopoeia）,合成、提取或发酵获得的有机或无机原料药（活性成分）或组分,在药品生产或制备过程中，使用有传染性克雅氏症病原体风险的任何产品,任何草药相关的制剂,对专论控制原料药化学纯度和微生物质量适用性的评估,根据新的通则，对降低TSE风险进行评估,或对以上二方面同时评估,EDMF欧洲药品主档案文件,欧洲药典适用性认证,2、欧盟药品审评及检查,欧盟常用网址一览表,网址,欧洲药品管理局,药品检查合作组织PIC/S,欧洲药品质量理事会,美国FDA/,美国注射剂协会/,国际制药工程协会/,药品注册标准技术要求国际协调会ICH/,世界卫生组织WHO/,EU-GMP目录,Text,Text,欧盟GMP附录附录1无菌药品的生产附录2人用生物制品的生产附录3放射性药品生产附录4兽用非免疫药品的生产附录5免疫类兽药制品的生产附录6医用气体生产附录7草药制剂的生产附录8原辅包装材料的取样附录9液剂霜剂和油膏的生产附录10定量吸入式气雾剂的生产,欧盟GMP附录附录11计算机系统附录12药品生产中电离辐射的应用附录13临床试验用药的生产附录14人血液或血浆制品的生产附录15确认和验证附录16药品放行责任人签发证书和放行批产品附录17参数放行附录19对照样品和留样附录20质量风险管理,基本要求1人用药品及兽药制剂生产质量管理规范,基本要求2原料药生产质量管理规范,欧盟GMP,3、GMP基本要求目录,第一章质量管理QualityManagement,第四章文件和记录Documentation,第五章生产Production,第六章质量控制QualityControl,第七章委托生产和委托检验ContractManufactureandAnalysis,人用药品及兽药生产质量管理规范（基本要求1）2005年10月3日,第二章人员Personnel,第三章厂房与设备PremisesandEquipment,第八章投诉和药品召回ComplaintsandProductRecall,第九章自检SelfInspection,3、基本要求质量管理,共同承担义务,质量保证系统,足够配备资源,达到这一质量目标是高级管理层的责任，但它要求企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各自的义务。,为了切实实现这一目标，药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制（QC）在内的全面的质量保证系统（QA）。药品生产企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。,质量保证系统的各个方面均应配备足够的称职的人员、厂房、设备和设施。药品生产企业及产品放行责任人（QP）还有其他法律责任。,原则：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并不使患者承担安全、质量和疗效的风险。,3、基本要求质量管理,质量风险管理,质量保证,GMP,质量控制,产品质量回顾审核,质量管理,2008年2月14日修订版，7月1日正式生效,质量保证、GMP、QC和质量风险管理有着密切的内在联系,质量保证是一个广义的概念，它包括影响产品质量的所有单个因素或综合因素。质量证是指为了确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织的、有计划的全部活动总和。质量保证包含GMP以及本指南之外的其他因素。,GMP是QA的一部分，它确保按产品预定用途持续稳定控制生产过程，保证产品符合药品注册证或产品质量标准的要求。,应定期对所有注册的药品进行回顾审核，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。,QRM是药品质量风险评估、控制、沟通和审核的一个系统程序。可以采用前摄性或回顾性的方式。应根据科学知识和工艺经验进行，应与最终保护患者的目标相关联。投入水准、形式和文件应与风险级别相适应。,3、基本要求1人员,每个人承担的职责不宜过多,卫生,关键人员,原则：建立、保持良好的质量保证系统，正确生产药品都取决于人，因此，应配备足够数量并具有适当资质的人员去完成各项操作。应明文规定每个人的职责，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括初级、继续培训及卫生方面的培训。,生产负责人质量控制负责人QP,所有因工作需要进行生产区、质量控制实验的人员（包括技术、维护和清洁人员）以及可能影响产品质量的其他人员,GMP理论、实践基础岗位培训和继续培训高污染风险区人员专门培训,卫生规程：人员健康卫生习惯人员着装健康检查/定期再次体检应指导员工使用洗手设施,3、基本要求厂房与设备,原则：厂房和设备的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。为避免交叉污染、积尘以及对产品质量的不良影响，厂房和设备的设计和布局应能最大限度降低发生差错的风险，有利于清洁和维护。,特殊药品不共用生产设施，或阶段性生产尽可能在生产区外部进行维护防止混淆，避免交叉污染、遗漏或差错称量室专门设计,足够空间良好的仓储条件收发区应能保护物料和产品免受外界气候影响不合格、退回或召回的物料或产品应隔离存放高活性物料或产品应存放在安全的区域内印刷包装材料应特注意安全贮存,通常应与生产区分开应确保其适用于预定的用途，避免混淆和交叉污染。专门的仪器室处理生物或放射性样品等特殊物品的实验应符合特殊要求,休息室/茶点室应与其他区域分开更衣室和盥洗室应方便出入，与人数相适应，不得与生产区仓储区直接相连维修间应尽可能与生产区分开。动物房应与其他区域严格分开，并设立专门的动物通道,厂房,3、基本要求1厂房与设备,设备,3、基本要求1文件和记录,原则：良好的文件和记录是质量保证系统的基本要素。表达清晰的文件能够避免由口头传达所引起的差错，并有助于追溯每批产品的历史情况。必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和指令、规程以及记录。文件表述的清晰易懂极为重要,文件不应手工书写字迹清晰、易读，不易擦掉任何更改都应有签名并注明日期，原有信息仍清晰可读，必要时说明更改的理由生产过程中的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产活动,概述,不合格、回收退回物料,原辅料中间产品包材成品,防止生产过程中的交叉污染,验证,3、基本要求1生产,原则,必须根据GMP，严格按照明确的规程进行生产操作，以确保产品达到必需的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求,称职的人员,所有物料及产品的处理按规程/指令，并记录,所有到货物料或成品在接收或生产后立即按待验存放,防止混淆和交叉污染,生产的每阶段，防止微生物和其他污染,物料、设备、容器、管道标识,偏差调查,人员进出控制,收率和物料平衡,物料、产品、设备表面残留物、工作服可致偶发性的交叉污染,应采取措施防止：隔离区（阶段性生产）；设置气闸和排风；降低空气循环利用风险；穿防护服；采用已知效果的清洁和去污染规程；密闭系统生产；对残留物进行检测并使用设备清洁状态标识；,定期检查防止交叉污染的措施及其有效性。,验证应起加强GMP的作用,采用新的生产处方或生产方法前，应验证其对常规生产的适用性；验证应能证明，使用指定物料和设备时，预定工艺能持续稳定地生产出符合质量要求的产品。,生产工艺的重大变化，包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料的变化，都应进行验证,关键的工艺和规程应定期进行再验证，确保其仍可达到预定结果。,向合格供应商（生产商）购买,按生产商批次分批验收,适当标识/QA批准使用,精确称量、独立复核,生产操作前清场/适当贮运,包材应封闭贮运/专人发放,降低交叉污染、混淆差错风险,醒目标志，单独存放,回收应对相关的质量风险进行适当评估后按规程处理并记录,对返工处理或回收合并的成品，QC应考虑进行额外的检验,从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁,3、基本要求1质量控制,质量控制涉及取样、质量标准、检验、组织机构、文件以及物料或产品的放行，它确保完成必要及相关的检验，确保质量判定为不合格的物料或产品不能放行使用或销售。质量控制并不只限于实验室工作，必须涉及与产品质量相关的所有决策。质量控制独立于生产是质量控制良好运作的基本原则。,独立的QC部门。负责人应具有相当的资质和经验，有权管辖整个实验室。质量控制配备足够的资源。成品质量评价应包括所有相关因素，包括生产条件、中间控制结果、生产（包括包装）文件的审核、是否符合成品质量标准及最终包装的检查。QC人员有权进入生产区进行取样及调查。,实验室的厂房和设备应符合质量控制的要求文件：应符合第四章的要求；宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据；除批记录相关资料外，还应保存其他原始资料取样：规程；代表性，监控最重要环节；标明内容物。检验：方法验证；结果记录并复核，所有计算应严格核对；所有中间控制均应按质量控制批准的方法进行。持续稳定性考察计划,QC,原则,概述,GLP,3、基本要求1委托生产和委托检验,原则,概述,委托双方/合同,为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明产品放行责任人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。,应有书面合同，阐明委托生产和/或检验的内容及相关的技术事项。委托生产与检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求。,委托方：对受托方进行评估；向受托方提供所必要的资料，以使受托方能够按药品注册批准和其他法定要求正确实施所委托的操作；委托方应确保药品合格或由QP放行。受托方；具备条件；确保产品和物料适用于预定用途；转托第三方时经委托方评价与批准；不得从事任何可能对委托生产或检验产品质量有不利影响的活动。合同：详细规定各自的产品生产和控制职责；详细规定QP放行方式；明确采购、检验、批准放行、生产和质量控制、取样和检验；允许委托方对受托方进行视察；接受监管。,3、基本要求1投诉和药品召回,原则,投诉,药品召回,应根据书面规程，必须详细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其他信息。为按2001/83/EC号法令要求应对所有突发事件，企业应建立一个系统，以便必要时可迅速、有效地从市场上召回有质量缺陷或怀疑有质量缺陷的所有产品。,应指定专人及足够的辅助人员负责处理投诉并决定所采取的措施。应有书面规程，详细阐述措施。所有产品缺陷的投诉都应详细记录投诉的各个细节，并