第17章 治疗中枢神经退性疾病药1.ppt

药理学,授课对象：05级临床医学河南大学药学院张忠泉,第十七章治疗中枢神经系统退性行病变药,第一节抗帕金森病药,第二节治疗老年性痴呆药,帕金森病,第一节治疗帕金森病药(Parkinsonsdisease,PD),【特点】进行性,是一种慢性锥体外系疾患;退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;高龄性,发病年龄多在50岁以上。,【症状】1.静止性震颤,2.肌僵直(面具脸、关节僵硬),3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）。4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。,【病因】1、外因：近年来认为PD与接触一种(1-甲基-4苯基-1,2,3,6四氢吡啶)（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。,MPTP,MAO-B,MPP+（神经毒性）DA神经变性坏死,且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。(肉苁蓉、枸杞子、何首乌),2、内因变化：过氧化氢酶和过氧化物酶含量活性减少,在铁催化下生成自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。(维生素C、维生素E-胡萝卜素，SOD),3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。抗精神病药、利舍平、脑外伤、病毒性脑炎、老年脑动脉硬化、CO中毒等所致。,【病理机制】黑质病变,黑质-纹状体DA能神经元受损,(),(+),(),在大脑的基底结处多巴胺的浓度非常高,基底结在控制肌肉运动方面有重要的作用。在帕金森氏病患者的体内,由于能够合成多巴胺的神经细胞死亡,导致基底结处多媚胺浓度降低,从而产生震颤肌肉强直以及运动能力下降等症状。,【根据以上发病机制，提出PD治疗思路】,1.增强中枢DA神经功能补充DA递质（L-dopa）促DA释放（金刚烷胺）激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.阻断中枢胆碱受体,拟多巴胺类药,中枢性抗胆碱药,左旋多巴（L-dopa)【药动学】口服吸收快经肝代谢,L-dopa,DA,多巴脱羧酶,1中枢,99外周,【药理作用与临床应用】1.抗帕金森病奏效慢，用药23周后出现体征的改善，16个月后疗效最强。对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。,2治疗肝昏迷肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质），防碍正常神经功能。用L-dopa后，在脑内转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,鱼,【不良反应】左旋多巴在外周生成DA所致。1胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食（DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致）2心血管反应：部分病人可出现体位性低血压反应，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心动过速、心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）,3精神症状失眠、焦虑、幻觉、谵妄等（与DA过度兴奋中脑-边缘系统有关）4左旋多巴长期用药如吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。,【药物相互作用】1维生素B6：为多巴脱羧酶辅基，加速L-dopa代谢而降低其疗效2利舍平：耗竭DA，降低L-dopa疗效3抗精神病药：阻断中枢DA受体，除降低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征,卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide）,两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效,复方制剂心宁美（L-dopa：卡比多巴1：10）美多巴（L-dopa：苄丝肼1：2）联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（7080%）,金刚烷胺（amantadine）机制：促进黑质-纹状体DA能神经元释放DA；抑制DA再摄取；激动DA受体；较弱的抗胆碱作用。溴隐亭（bromocriptine）机制：激动黑质-纹状体DA神经通路的多巴胺受体。吡贝地尔（piribedil）机制：直接激动多巴胺受体,苯海索又称安坦（Artane）【药理作用】阻断中枢M受体，减弱纹状体中Ach的作用。抗震颤疗效好，改善僵直及动作迟缓较差。,【临床应用】轻症患者；不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；抗精神病药引起的锥体外系反应。【不良反应】阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊（青光眼、前列腺肥大病人禁用）,第二节治疗老年性痴呆药血管神经性痴呆：30%阿尔茨海默病（AD）：70%以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。,老年性痴呆的临床表现,神经症状和体征,认知性症状,记忆,非认知性症状,精神和行为症状,失用,失认,失语,执行功能,AD的病理特征,大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功能恢复药治疗中枢胆碱能功