经皮吸收制剂药剂学.ppt

第十二章经皮吸收制剂,学习目标,1.掌握经皮吸收制剂的分类、皮肤的基本生理结构与吸收途径。2.熟悉影响药物经皮吸收的因素，了解促进药物经皮吸收的新技术、经皮吸收制剂的研究内容。3.熟悉膜材的加工和改性、经皮给药系统的高分子材料种类及特性，了解经皮吸收制剂的质量控制。,第一节概述,一、经皮吸收制剂的含义、特点,1经皮吸收制剂的含义,2经皮吸收制剂的特点,经皮吸收制剂或称经皮给药系统：(TDDS）系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。又称为贴剂（patch）或贴片。,（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果。药物可长时间持续扩散进入血液循环。,（2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。,（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。,（4）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异。,优点：,起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度,TDDS的剂量较小，一般认为每日超过5mg的药物就已经不容易制备成理想的TDDS,对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS,TDDS生产工艺和条件也较复杂,局限性：,二、经皮吸收制剂的分类,膜控释型TDDS（membrane-moderatedtypeTDDS）主要由背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防黏层（保护层）五部分组成。,背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备,黏胶分散型（adhesivedispersion-typeTDDS）的药物贮库层及控释层均由压敏胶组成。,药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防黏层复合即成为骨架扩散型TDDS（matrix-diffusiontype，TDDS）,微贮库型系统(microreservoir-typeTDDS)兼具膜控制型和骨架型的特点。其一般制备方法是先把药物分散在水溶性聚合物(如聚乙二醇)的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于黏胶层中心，加防黏层即得。,微贮库型TDDS示意图,第二节经皮吸收制剂的设计,一、皮肤的结构与生理,1.表皮：2.生长表皮：3.真皮和皮下脂肪组织：4.皮肤附属器：,皮肤结构模式图,药物通过皮肤的途径,药物从介质中释放,表面皮脂层,通过表皮,通过附属器,角质层,毛囊、皮脂腺,汗腺,细胞内,细胞间,活性表皮,真皮,毛细血管吸收,二、影响药物经皮吸收的生理因素,1.皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加2.角质层的厚度3.皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等4.皮肤的结合与代谢：,剂量小、作用强,离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性,在低浓度范围内增加药物浓度可促进扩散,四、渗透促进剂在TDDS中的应用,理想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：（1）对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。（2）应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。（3）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。（4）不与药物及其他附加剂产生物理化学作用。（5）无色、无臭。,渗透促进剂（penetrationenhancers）是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质。,表面活性剂,常用渗透促进剂,五、经皮吸收研究用仪器,（一）渗透扩散池在TDDS处方和工艺研究中，主要利用各种透皮扩散池模拟药物在体渗透过程，以测定药物的释药性质、选择透皮促进剂、及筛选处方等。常用扩散池有三种：单室、双室和流通扩散池。,（二）扩散液和接受液,接受液,对于难溶性药物，一般选其饱和水溶液作为扩散液；对于水溶性较大药物应选择一定浓度溶液，保证扩散液浓度大于接受液浓度（至少10倍以上）。,扩散液,一般是生理盐水或磷酸盐缓冲液,（三）皮肤样品人体皮肤是经皮给药研究的最理想皮肤样品，在20以下贮存新鲜皮肤。皮肤样品如不用于试验，可真空密闭包装后置20冰箱保存，临用前取出。,第三节经皮吸收制剂的制备,一、经皮吸收制剂的制备工艺,（一）膜控释型,（二）黏胶分散型,（三）骨架扩散型,（四）微贮库扩散型,铝箔（背衬层）,药物粉末及分散剂、溶剂或半固体基质及压敏胶,压敏胶,控释膜,药物贮库材料,膜复合材料,混合或溶解,涂布，加防黏层,热合或黏合,切割,包装,印字,膜控释型TDDS生产流程,压敏胶药物致孔剂,压敏胶,背衬材料,复合层1,混合涂布,复合层4,切割,包装,黏胶分散型TDDS生产流程,复合层3,复合层2,压敏胶药物,控释压敏胶,甘油+水,PVA,PVP等水溶性聚合物,压敏胶,背衬层,凝胶药库,黏胶层,涂胶,防黏层,分割,包装,混合,骨架扩散型TDDS生产流程,水溶液,药物,分剂量,复合1,复合2,聚乙二醇,有机硅聚合物或单体,铝箔,压敏胶,聚合成型,包装,涂布黏胶层,控温混合或,复合1,防黏层,溶液或混悬液,微贮库型TDDS生产流程,水,药物,交联剂，黏度调节剂,复合2,二、膜材的加工、改性、复合和成型（一）膜材的加工方法（二）膜材的改性,溶蚀法,核辐射法,拉伸法,（三）膜材的复合和成型,涂布和干燥复合,常用的涂布液有压敏胶溶液（或混悬液）、药库溶液（或混悬液）或其他成膜溶液和防黏纸上的硅油等。将涂布液涂布在相应材料上，如铝箔、膜材等，干燥除去溶剂即得。,把各层次复合在一起就形成多层的TDDS，如膜控释型的硝酸甘油TDDS，系将涂布有压敏胶层的控释膜先与防黏纸黏合，然后通过热压法使控释膜的边缘与铝箔上的复合聚乙烯层熔合。骨架型和黏胶型TDDS，多采用黏合方式复合。,三、常用材料,骨架材料,膜控释材料,压敏胶,压敏胶,聚合物骨架材料（PVA）；微孔骨架材料（醋酸纤维素）,用作均质膜的高分子材料有乙烯醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等,聚异丁烯类压敏胶；丙烯酸类压敏胶；硅橡胶压敏胶,背衬材料；防黏材料；药库材料,四、经皮给药系统实例,基本组成：聚酯膜作为背衬膜，药物储库由芬太尼、30%乙醇和2%羟乙基纤维素组成，乙醇作为芬太尼的经皮吸收促进剂，每10cm2释药表面积内含乙醇0.1ml，控释膜为乙烯醋酸乙烯共聚物，控释膜外是含药的聚硅氧烷压敏胶，保护膜为硅化纸。,胶黏层含有贮库层相同的组分。,背衬膜是聚酯膜,药物贮库含可乐定、液状石蜡、聚异丁烯和胶态二氧化硅,控释膜是微孔聚丙烯膜,雌二醇经皮给药系统Estraderm-TTS主要用于治疗妇女更年期综合征。它是充填封闭型经皮给药系统，由羟丙基纤维素乙醇溶液形成的凝胶作为贮库介质，其中的乙醇作为经皮吸收促进剂，乙烯醋酸乙烯共聚物为控释膜，胶黏层是聚异丁烯压敏胶，厚为0.5mm。,以Nitro-Dur（硝酸甘油贴剂）为例，有六层结构，最下层铝箔膜覆盖层；第二层药物骨架：硝酸甘油加乳糖分散在PVA和PVP（介质：甘油和水）中；第三层圆形铝塑膜；第四层黏胶层：黏胶部分涂于背衬层内测的外周；第五层：海绵垫，吸附用药过程中产生的液体；最上层为背衬层。,TDDS的质量控制,释放速率、透皮速率和释放度,黏合性能,含量与生物利用度,初黏力,黏合力,内聚力,黏基力,也称快黏力，是指压敏胶制品和被黏物以很轻的