淋巴瘤规范化诊治

淋巴瘤规范化诊治,福建省肿瘤医院杨瑜2014-11-21厦门,内容,淋巴瘤发病概况怀疑淋巴瘤如何获得诊断诊断后该做什么治疗怎样实施,淋巴瘤发病概况,淋巴瘤是发生于淋巴结或结外部位淋巴组织的恶性肿瘤。霍奇金淋巴瘤(HodgkinsLymphomasHL)和非霍奇金淋巴瘤(NonHodgkinsLymphomasNHL),淋巴瘤发病概况,在我国HL发病约占淋巴瘤的1/10左右，采用正确的治疗措施，目前HL大部分患者可以达到根治的效果NHL则是一组异质性很强的淋巴细胞异常增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞，现在的WHO分型就是按细胞起源进行分类，亚型甚多，NHL不同的亚型其生物学行为及预后差别很大，治疗策略也各不相同,淋巴瘤发病概况,我国目前发病率6.186/10万年增长率3%-5%福建省2014年恶性肿瘤报告，发病率6.05/10万，居癌症发病第9位（男第7位，女性第11位）,淋巴瘤发病概况,淋巴瘤发病概况,内容,淋巴瘤发病概况怀疑淋巴瘤如何获得诊断诊断后该做什么治疗怎样实施,获取足够的组织学标本,切除切取空芯针细针,淋巴瘤病理诊断,临床表现,形态学,免疫表型,遗传学,淋巴瘤,WHO淋巴组织肿瘤分类(2008-4th),B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOSB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病-变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL，腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病Szary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#,前体细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,成熟B细胞,10,惰性淋巴瘤,内容,淋巴瘤发病概况怀疑淋巴瘤如何获得诊断诊断后该做什么治疗怎样实施,选择治疗依据？,病理类型疾病的分期预后因素患者的意愿,指南：NCCNESMO中国的诊治指南,治疗前检查,病史体格检查：一般状况、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤体能状态：ECOG评分实验室检查：三大常规、肝肾功能、LDH、2-微球蛋白、血沉乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测及HIV的筛查骨髓穿刺涂片和活检，以明确是否存在骨髓受侵心脏功能检查：心电图、心脏彩超胃肠内窥镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI影像学检查颈、胸、腹、盆腔CT增强扫描，建议PET-CT,AnnArbor分期,B症状1.发热（38oC）2.盗汗3.体重减轻（10%/6月）A/B-无/有S-代表脾脏受累E-结外侵犯X-存在巨块病灶,预后因素的评估,IPI：弥漫大B为代表的侵袭性淋巴瘤KPI：结外NK/T细胞淋巴瘤FLIPI：滤泡性淋巴瘤IPS：霍奇金淋巴瘤,国际预后指数（IPI/aaIPI）,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄60岁ECOG评分2-4LDH正常值结外受累部位1个疾病分期III或IV期,ECOG评分2-4LDH正常值疾病分期III或IV期,TheInternationalNon-HodgkinsLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:98794,ENKTCL,FL,HL,AnnArbor分期的存在不足分期对预后判断的价值有限如：DLBCL分期对预后的预测不如国际预后指数(IPI),分期与预后,内容,淋巴瘤发病概况怀疑淋巴瘤如何获得诊断诊断后该做什么治疗怎样实施霍奇金淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤(HL)的治疗,经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)95%结节硬化型（NS）混合细胞型（MC）淋巴细胞富于型（LR）淋巴细胞消减型（LD）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)5%,霍奇金淋巴瘤(HL),经典型霍奇金淋巴瘤治疗,ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up,局限期limitedstagepatients（-期无不利因素）,化放疗联合要优于单纯放疗2-4周期ABVD+IFRT20-30GY随机2周期ABVD+20GYIFRT与4周期ABVD+30GYIFRT，结果FFTF,OS相似所以2周期ABVD+20GYIFRT，对于局限期无不利预后因素，已经足够,NEnglJMed2007;357:19161927.,NEnglJMed2010;363:640652.,NEnglJMed2010;363:640-52.,1370,随访结果,局限期limitedstagepatients（-期无不利因素）,在某些病例，放疗是否可以省略，目前存在争议，相关研究在进行中基于PET/CT的中期评估，实施更为精确的分层治疗，目前的研究值得期待,ABVD方案,Recycle:day29,中间期intermediatestagepatients（-期存在不利因素）,化疗放疗综合模式4周期ABVD+30GY-IFRT最常用的标准2周期BEACOPPescalated+2周期ABVD30GY-IFRT，有研究显示更优，但远期毒性的数据尚缺乏在一些化疗特别敏感的病例，基于PET/CT评估下，放疗是否可以省略，目前尚不能回答,JClinOncol2010;28:41994206,ASHAnnualMeetingAbstracts2010;116:765,TheBEACOPPescalatedregimenRecycle:day22,进展期advancedstagepatients（-期）,单纯化疗为主，放疗仅限于化疗后的残留病灶6-8周期ABVD或8周期BEACOPPescalated，对大于1.5cm的残留灶予30GYRT，如PET/CT阴性，放疗或许可以省略目前研究，在不牺牲疗效的情况下，是否可以减低治疗强度,NEnglJMed2009;361:23902391,JClinOncol2009;27:45484554,ASHAnnualMeetingAbstracts2010;116:764,试图通过中期PET/CT评估，区分出哪些减低剂量强度可以治愈，哪些需要标准治疗？哪些还需要增加剂量强度？已经有研究显示，中期PET/CT可以很好预测预后目前尚不能作为标准来指导治疗，有必要进一步的随机对照研究,进展期advancedstagepatients（-期）,Blood2006;107:5259,Oncol2007JClin;25:37463752,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）,A期无危险因素，单独30GYIF-RT是标准其余的治疗与经典型类似，化疗可以抗CD20单抗,JClinOncol2008;26:434439,霍奇金淋巴瘤的治疗,CHL与NLPHL的治疗应分别对待治疗分组依据临床分期与是否存在危险因素，被分为早期没有危险因素、早期存在危险因素和进展期三组早期病例通常采用化放疗联合的治疗模式进展期病例绝大部分接受单纯化疗80-90%的霍奇金淋巴瘤获得长期缓解，可被认为治愈,弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗,治疗,治疗策略是依据年龄、aaIPI及预计可耐受的治疗剂量等实行分层治疗对于高肿瘤负荷的病例，有必要口服强的松60-100mg/天数日，以避免肿瘤溶解综合征应该避免因血液学毒性而减低化疗剂量对于以治愈为目的或老年病人，预防性使用造血因子是明智的任何时候，如有合适的临床试验都应该被考虑,分层治疗,预后较差,aaIPI=1或aaIPI=0伴大包块,13%,年轻(60岁),老年(60岁),分层治疗,年轻(60岁),R-CHOP216是目前的标准对原发部位的放疗被证明并无明显获益,分层治疗,预后较差,aaIPI=1或aaIPI=0伴大包块,13%,年轻(60岁),？,GELA-StudyLNH032B,aaIPI=1196例对比183例R-ACVBPR-CHOP,Lancet2011;378:18581867,ACVBPandsequentialconsolidation,4inductioncoursesADM(75mg/m2)day1CTX(1200mg/m2)day1VDS(2mg/m2)days1and5BLM(10mg)days1and5prednisone(60mg/m2)day1today5intrathecalmethotrexate(15mg)onday2G-CSFondays6through13ofeachcycle.,ACVBPandsequentialconsolidation,Patientsthenreceivedasequentialconsolidationtherapywith2coursesofmethotrexate(3g/m2)plusleucovorinrescue4coursesofetoposide(300mg/m2)andifosfamide(1500mg/m2)withmesnaprotection2coursesofcytosine-arabinoside(100mg/m2)subcutaneouslyfor4days,eachconsolidationcoursebeingadministeredata14-dayinterval.,中位随访44个月,近期疗效,MinT研究随访6年的亚组分析,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P=0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P=0.002,94.8%,88.1%,P=0.017,0,24,48,72,96,120,预后欠佳:aaIPI=1和或伴大包块,预后良好:aaIPI=0且无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示6疗程美罗华疗程不足,MPfreundschuhetal.2010ASH,6R-CHOP-likevs.CHOP-like,分层治疗,预后较差,aaIPI=1或aaIPI=0伴大包块,13%,年轻(60岁),8R-CHOP216+IFRT（之前的巨块）证据基于MINT研究,强化的化疗方案：R-ACVBP,分层治疗,年轻(60岁),目前无标准方案应优先考虑参与临床研究,推荐在R-CHOP基础上增加药物或给药密度,对于CR者推荐AHSCT支持下大剂量化疗巩固,如：R-CHOEP、R-ACVBP,分层治疗,老年(60岁),R-CHOP218是目前标准,R-CHOP14并无优势如选用，应