第六章 麻醉药.ppt

第六章麻醉药麻醉药分为两大类。：全身麻醉药（GeneralAnesthetics）LocalAnesthetics）全身麻醉药：全身麻醉药作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、痛觉消失和骨骼肌松弛的药物。局部麻醉药作用于神经末稍或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下使局部痛觉暂时消失，以便外科手术进行的药物。,内容：第一节全身麻醉药一、吸入麻醉药二、静脉麻醉药第二节局部麻醉药（局麻药）一、局部麻醉药的发展二、局部麻醉药的作用机理三、局部麻醉药的构效关系,第一节全身麻醉药全身麻醉药根据给药途径可分类为：吸入麻醉药（InhalationAnesthetics）亦称挥发性麻醉药（VolatileAnesthetics），经气道吸入产生全麻作用；静脉麻醉药（IntravenousAnesthetics）亦称非吸入性全身麻醉药（non-inhalationAnesthetics），即静脉注射或点滴产生全麻作用。,一、吸入麻醉药（一）吸入麻醉药的发展吸入麻醉药的化学结构类型有：脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等。吸入麻醉药的特点：化学性质不活泼、易挥发、脂溶性较大的气体或液体。,吸入麻醉药的使用：使用时与空气或氧混合，随呼吸进入肺部，通过肺泡进入血液，借分子的弥散作用，分布至神经组织，发挥全身麻醉作用。,临床常用的吸入麻醉药：氟烷（Halothane,Fluothane）、甲氧氟烷（Methoxyflurane）恩氟烷（Enflurane）、异氟烷（Isoflurane）、七氟烷（Sevoflurane）、地氟烷（Desflurane）,淘汰或已很少使用的吸入麻醉药：麻醉乙醚（AnestheticEther）、环丙烷、氧化亚氮（NitrousOxide）、氯仿（Chloroform）、低分子量的脂肪醚。,（二）吸入麻醉药的构效关系吸入麻醉药的麻醉作用取决于药物的理化性质，即药物在脂质和血液中的特定的溶解度。麻醉作用强度与脂水分配系数呈非线性关系，lgP值在2左右时麻醉作用最强，既要有适度的亲脂性。（药物的分配系数P）通常认为：吸入麻醉药属于结构非特异性药物。,结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，这类药物称为结构非特异性药物。结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药,二静脉麻醉药静脉麻醉药（IntravenousAnesthetics）亦称非吸入性全身麻醉药（non-inhalationAnesthetics）。1、静脉麻醉药的特点：直接由静脉给药，麻醉作用迅速，无呼吸道刺激作用，不良反应少，使用方便。2、静脉麻醉药的类型：（1）巴比妥类药物（2）苯二氮卓类药物（3）镇痛药物（4）其他药物,（1）巴比妥类药物临床常用的静脉麻醉药有：硫喷妥钠（ThiopentalSodium）；硫戊比妥钠（ThiamylalSodium）；海索比妥钠（Hexobarbitalsodium）；美索比妥钠（Methohexitalsodium）。硫代巴比妥类脂溶性较大，极易透过血脑屏障到大脑组织，吸收分布迅速，因而产生麻醉作用快，维持麻醉作用时间短。,硫代巴比妥类脂溶性较大，极易透过血脑屏障到大脑组织，吸收分布迅速，因而产生麻醉作用快，维持麻醉作用时间短。临床主要用于诱导麻醉、复合麻醉等。,（2）苯二氮卓类药物咪达唑仑（midazolam），用于术前准备和诱导麻醉，常与镇痛药、肌松药配合使用。,（3）镇痛药物芬太尼（fentanyl）、舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）镇痛作用强，作用时间短，配合吸入麻醉药，用于麻醉前给药和维持麻醉。,（4）其他药物中的典型药物盐酸氯胺酮（KetamineHydrochloride）,化学名：2-（2-氯苯基）-2-（甲氨基）环己酮盐酸盐又名：凯他那,性状：本品为白色结晶性粉末，无臭；在水中易溶，热乙醇中可溶，氯仿中微溶，乙醚和苯中不溶.鉴别：本品水溶液加碳酸钾溶液，即析出游离的氯胺酮.旋光性：本品含手性碳原子，具旋光性，其右旋体的止痛和安眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍，副作用也比左旋体少。但临床常使用其外消旋体。作用：本品为静脉麻醉药，亦可肌肉注射，临床上主要用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂。特点：麻醉作用时间短，能选择性地阻断痛觉，并使意识模糊，但意识和感觉分离。缺点是肌张力增加、心率加快、血压上升，并有幻觉、恶梦等副作用。,阻断痛觉，麻醉时呈浅睡状态，痛觉消失、意识模糊，意识与感觉分离，称为分离麻醉。,依托咪酯（etomidate）超短时作用的催眠剂，用于诱导麻醉时，常与镇痛药、肌松药、吸入麻醉药合用。咪唑的衍生物，5位的取代基为羧酸乙酯。丙泊酚（propofol）类似硫喷妥钠，迅速诱导麻醉，常与镇痛药、吸入麻醉药合用。本品具有入睡快清醒快恢复好的特点。苯酚衍生物，二异丙酚。,羟丁酸钠（SodiumHydroxybutyrate）麻醉作用弱，毒性较小，常与镇痛药、肌松药合用，用于诱导麻醉和维持麻醉。,第二节局部麻醉药（局麻药）一、局部麻醉药的发展（一）普鲁卡因（Procaine）的发现南美古柯树叶中得到的一种生物碱古柯碱，又叫做可卡因(Cocaine)。可卡因渗透性好、局麻作用强，用于外科手术，但有稳定性低、毒性较大、易成瘾等缺点。,可卡因结构：母环由N-甲基四氢吡咯和N-甲基哌啶环构成的桥杂环。C-2位甲氧酰基；C-3位苯甲酸酯基；N-7位甲基。,对可卡因结构改造的工作有两部分：1.保留可卡因的基本母核，改变桥环上的三个取代基。可卡因去除C-2上甲氧羰基托哌卡因，仍具有较强局麻作用。可卡因去除N-甲基产物仍具有较强局麻作用，但毒性增大。（季胺化则无活性）,可卡因部分或完全水解，即去除C-3上苯甲酰基产物均无局麻作用。可卡因改变C-3上酰基甲酰基时局麻作用最强，乙酰基局麻作用减弱，其他酰基无局麻作用。结论：苯甲酸酯是使可卡因具有局麻作用的重要基团。,2.对可卡因母环爱康宁结构的简化可卡因打开N-甲基四氢吡咯环哌啶醇苯甲酸酯。其中的优卡因和优卡因二者均有局部麻醉作用。,进一步证明：苯甲酸酯是使可卡因具有局麻活性的重要部位。苯甲酸酯可看作是氨代烷基醇与苯甲酸脱水而成的酯可卡因的母环爱康宁环的作用仅相当于芳酸酯类中氨代烷基醇部分。,苯甲酸酯类化合物的研究成果：1904年成功合成出局麻作用优良的普鲁卡因。盐酸普鲁卡因,普鲁卡因结构中含有酯基，酸、碱和体内酯酶都可使其水解，因而稳定性差；与可卡因相比，局麻作用弱、穿透力弱、作用时间短。为了增加局麻药的溶解度及稳定性，局部麻醉药多制成盐类。简化天然产物的结构是寻找新药的途径之一。,（二）局麻药的化学结构类型及常用药物局麻药的化学结构类型有：1、芳酸酯类、2、酰胺类、3、氨基酮类、4、氨基醚类、5、氨基甲酸酯和脒类等。,1、芳酸酯类：常用药物有盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等。（1）盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride）,化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐,合成路线：以对硝基甲苯为原料，经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸，再与-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因，以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因，成盐后即得盐酸普鲁卡因。,性状稳定性：分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。在pH33.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性条件下易水解。结构中有芳伯氨基，其水溶液易被氧化变色，当pH增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。芳伯氨基的重氮化-偶合反应：结构中有芳伯氨基，具有重氮化-偶合反应，在酸性条件下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色的Schiff碱。,盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色普鲁卡因游离碱沉淀，加热使酯基水解，产生的蒸汽（挥发性的游离二乙胺基乙醇）能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，加酸酸化析出白色对氨基苯甲酸沉淀。,（2）改进普鲁卡因结构，合成了很多与普鲁卡因结构类似的药物：苯环上的结构修饰（包括、）苯环上以其他取代基取代例如氯普鲁卡因、羟普鲁卡因,对位-NH2上的H以烷基取代例如丁卡因（Tetracaine），局麻作用增强，毒性也增强。对位-NH2以烷氧基取代例如对乙氧卡因（parethoxycaine），局麻作用相似于氨基化合物。,侧链碳链的结构改变（包括、）侧链碳链改变引入甲基支链；改变侧链碳链的长短。例如徒托卡因、二甲卡因。侧链上甲基构成的空间位阻作用，酯链稳定性增加，水解困难，局麻作用时间增加。,羧酸酯中以电子等排体S代替O例如硫卡因（已停用）脂溶性增大、毒性也增大。,2、酰胺类：基本结构：芳环的2位或2、6位有单取基代或双取代基。结论：酰胺结构较酯基稳定，不易水解，局麻活性和毒副作用均强于苯甲酸酯类局麻药。,利多卡因的局麻作用强于普鲁卡因两倍，作用时间延续长一倍，且穿透力、扩散性强。利多卡因也用于治疗心律不齐。三甲卡因、丙胺卡因较利多卡因毒性低，麻醉时间长，麻醉作用强。,布比卡因强效、长效、安全，局麻作用强度约为利多卡因的四倍，是临床最常用的局麻药之一。罗哌卡因作用持续时间长，具有麻醉和止痛作用，与布比卡因相比结构相似，pKa值相同。且安全性高、心脏毒性小。,()盐酸利多卡因(LidocaineHydrochloride)化学名：2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物,性质:分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加硫酸铜试液显蓝紫色沉淀；与二氯化钴试液生成蓝氯色沉淀。用途：利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，作用时间延续长一倍，且穿透力、扩散性强。利多卡因也用于治疗心律不齐。,合成路线：以间二甲苯为原料，经与混酸硝化得2，6-二甲基硝基苯，再以铁粉盐酸还原生成2，6-二甲基苯胺，在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成2，6-二甲基氯代乙酰苯胺，在苯中与过量的二乙胺反应，生成游离的利多卡因，成盐后即得盐酸利多卡因。,（2）盐酸布比卡因（BupivacaineHydrochloride）,化学名：1-丁基-N(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐。结构中含有一手性碳原子，具有的一对光学异构体，麻醉作用无明显差异。临床用其外消旋体。本品是临床最常见的长效局麻药之一，用于各种麻醉及术后镇痛。,3、氨基酮类以电子等排体CH2代替芳酸酯类酯基中的O，形成酮类化合物。,盐酸达克罗宁（DyclonineHydrochloride)化学名：1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐性质稳定，不易水解，麻醉作用持久，对粘膜穿透力强，作用迅速，可作表面麻醉。对皮肤有止痒、止痛杀菌作用。临床用于皮肤的止痛止痒及内窥镜检查前的粘膜麻醉。,4、氨基醚类以醚键代替结构中的酯或酰胺基，稳定性增大，局麻作用强、持久。例如：奎尼卡因、普莫卡因。,5、氨基甲酸酯类和脒类例如：氨基甲酸酯类的地哌冬（Diperodon）；脒类的非那卡因（phenacaine）。,三、局部麻醉药的构效关系局部麻醉药结构类型较多，可概括为以下基本结构：,（一）亲脂性部分（I）：（I）可为芳烃或芳杂环，以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基、烷氧基等可使活性增强，给电子基团处于羰基的对位为最好；而苯环上引入吸电子取代基则使局麻作用减弱。氨基芳酸酯类的苯环上若有其他取代基，则可因位阻而延缓酯的水解速度，增强活性、延长作用时间。,（二）中间连接部分：中间连接部分由（II）和（III）部分共同组成。X可为电子等排体-O-、-NH-、-CH2-、-S-。n=2、3时局麻作用好。当酯键的-C原子上有烷基取代，酯键因其位阻水解较为困难，局麻作用增强，毒性也