第21章 器官移植(《外科学》8年制第2版配套).ppt

第21章器官移植OrganTransplantation,第1节概述,陈实华中科技大学同济医学院附属同济医院,一、器官移植发展概况器官移植是20世纪医学发展中最引人瞩目的成果之一，到2008年底全世界已有百万余人次接受了各种不同类型的器官移植,1954年Murray等在同卵孪生兄弟之间进行同种肾移植,并获成功，成为器官移植的临床应用的一个里程碑。,1954年12月23日,JosephMurray1990年获诺贝尔医学奖供者：RonaldHerrick受者：RichardHerrick孪生兄弟,Richard,Murray-1954,19542008全球肾移植每年3万例次累计：84.3万例次最长存活：活体亲属供肾超过46年活体非亲属供肾超过37年尸体供肾超过40年,1963-Starzl,19632008年全球肝移植每年：1万余例累计：18.6万余例次最长存活超过39年,1967-Barnard,19672008年全球心脏移植每年：3千余例次累计：9万余例次最长存活超过30年,1966Lillehei,19662008年全球胰腺及胰肾联合移植胰肾联合移植单纯胰移植每年：1000余例400余例累计：2.4万例8000余例最长存活超过27年25年,移植肾,移植胰,19632002年全球肺移植每年：2000余例累计：2.8万例最长存活超过15年,1963-Hardy,中国大陆肾移植始于20世纪60年代，70年代末各种器官移植逐渐开展起来，80年代形成一定规模，90年代已能开展国外施行的各种类型的器官移植，尤其是近几年器官移植得到较快的发展，国际上目前开展的各种器官的移植都已经开展，虽然距离国际先进水平尚有一段距离，但在一些先进的移植中心某些器官的移植效果已经接近和达到国际先进水平。,至2008年底统计共施行各种实质大器官移植11万例次例次，肾移植：9万例次，最长存活超过32年；肝移植：1,6万例次，最长存活超过10年；心移植：500余例，最长存活超过17年；胰肾联合移植：200余例，最长存活超过10年；肺移植：160余例，最长存活7年。近年全国每年约有6千余人接受器官移植。,二、器官移植概念和分类,移植术(transplantation)是指将一个体的有活力的细胞（cell)组织(tissue)器官（organ)即移植物（graft)用手术或其他措施植入到自体或另一个个体（异体）的体表或体内的某一个部位。,供者(donor)供给移植物的个体受者（recipient)接受移植物的个体自体移植术（autografting)供者和受者系同一个体再植术（reimplantation)自体移植物重新植入原来的部位，如断手再植术,根据供者与受者之间的遗传差异分为：同质移植（syngeneictransplantation）遗传基因型完全相同，如同卵孪生或纯系动物之间的移植，术后不发生排斥反应同种移植（allotransplatation）同种但遗传基因型不相同间的移植，如临床大多数的移植，术后不可避免地会发生排斥反应异种移植（xenotransplantation）不同物种间的移植，如猪的器官移植给人，术后不可避免地会发生剧烈的排斥反应,根据供者与受者之间的遗传差异分为,同质移植（syngeneictransplantation）遗传基因型完全相同，如同卵孪生或纯系动物之间的移植，术后不发生排斥反应同种移植（allotransplatation）同种但遗传基因型不相同间的移植，如临床大多数的移植，术后不可避免地会发生排斥反应异种移植（xenotransplantation）不同物种间的移植，如猪的器官移植给人，术后不可避免地会发生剧烈的排斥反应,根据移植物植入部位，移植术分类1,原位移植（orthotopictransplantation）即移植物植入到原来的解剖部位，移植前需将受者原来的器官切除，如原位心脏移植、原位肝移植。,根据移植物植入部位，移植术分类2,异位移植（heterotopictransplantation）即移植物植入到另一个解剖位置，一般情况下，不必切除受者原来器官，如肾移植、胰腺移植一般是异位移植；,根据移植物植入部位，移植术分类3,旁原位移植（paratopictransplantation）即移植物植入到贴近受者同名器官的位置，不切除原来器官，如胰腺移植到紧贴受者胰腺的旁原位胰腺移植和并列心脏移植。,根据移植物来源分类如：胚胎新生儿成人尸体活体供者异种动物尸体供者又分为：脑死亡尸体（braindeathcadaver）心脏死亡的尸体（cardiacdeathcadaver）,活体供者又分为：活体亲属供者（livingrelateddonor）有血缘关系如双亲与子女或兄弟姊妹间活体非亲属供者（livingunrelateddonor）如配偶或好友间活体供器官可行肾、肝、胰、肺、肠等移植,根据不同的移植技术分类1,吻合血管的移植术即移植物从供者切取下来时血管已完全离断，移植时将移植物血管与受者的血管予以吻合，建立有效血液循环，移植物即刻恢复血供。临床上大部分器官移植如心脏移植、肝移植、肾移植、胰腺移植等都属此类;,根据不同的移植技术分类2,带蒂的移植术即移植物与供者始终带有主要血管以及淋巴或神经的蒂相连，其余部分均已分离，以便转移到其他需要的部位，移植过程中始终保持有效血供，移植物在移植的部位建立了新的血液循环后，再切断该蒂。这类移植都是自体移植如各种皮瓣移植。,根据不同的移植技术分类3,游离的移植术即移植物移植时不进行血管吻合，移植后移植物血供的建立依靠周缘的受者组织产生新生血管并逐渐长入。游离皮片的皮肤移植即属此类。,根据不同的移植技术分类4,输注移植术即将移植物制备成保存活力的细胞或组织悬液，通过各种途径输入或注射到受者体内，例如输血、骨髓移植、胰岛细胞移植等。,三、器官移植的特点和主要问题1,1.术前供、受者的选择术前首先必须进行供、受者特异匹配的选择，而且必须遵循不同移植术的不同免疫学和非免疫学的选择的基本原则和要求。,器官移植的特点和主要问题2,2.器官切取、保存从移植物切取前后直到移植手术完成，始终要确保移植物有足够的活力。,器官移植的特点和主要问题3,3.器官移植技术、术式移植物植入受者体内能获得充分的血液供应以及重建相关的结构，使其发挥所需的生理功能。,器官移植的特点和主要问题4,4.维持移植物长期存活的问题预防和控制移植物因免疫和非免疫因素导致的近期或远期丧失功能，使移植物在受者体内能长期存活下来，并维持移植物正常功能，诱导特异性免疫耐受的问题，避免或减少免疫抑制剂的长期服用，从而减少药物的毒副作用和费用。,四、器官移植展望,（一）诱导免疫耐受(一）解决排斥反应最理想的措施。（二）开发新的器官来源扩大标准供者动物的器官代替人的器官异种移植生物工程器官,第2节移植免疫TransplantationImmunology严律南四川大学华西医院,同种移植（allograft）异种移植（xenograft），免疫排斥反应是移植成功的主要障碍，免疫排斥反应的本质是针对供者特异性的免疫应答。,（一）免疫应答基础天然免疫应答：先天遗传生成，属非特异性，包括抗体、补体、凝结素、自然杀伤细胞，巨噬细胞及中性粒细胞等。获得性免疫应答：后天发展形成，特异性，由T淋巴细胞介导的特异性细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫组成免疫应答通常具有三个阶段：识别阶段：激活分化阶段：效应阶段：,Specificityofinnateimmunityandadaptiveimmunity.(FromIntroductiontotheimmunesystem.InAbbasA,LichtmanAH:BasicImmunology:FunctionsandDisordersoftheImmuneSystem,UpdatedEdition2006-2007,2nded.Philadelphia,Elsevier,2006),（二）移植抗原和移植免疫应答移植抗原（transplantationantigen）引起免疫应答的供者移植物抗原主要组织相容性抗原（MHC）人类白细胞抗原（HLA），其可分为I、三大类次要组织相容性抗原（mHC）、ABO血型抗原、组织特异性抗原等，,（三）排斥反应超急性排斥反应（hyperacuterejection）主要发生在异种移植时供受体之间有血型不合多发生于移植术后24小时之内急性排斥反应（acuterejection）最常见，多发生于术后第515天是细胞介导的免疫反应慢性排斥反应（chronicrejection）一般发生在急性排斥反应之后术后几周至数年后发生移植物被逐渐破坏而失去功能,（四）免疫耐受免疫耐受(immunologicaltolerance)指免疫活性细胞接触抗原物质时的一种特异性无应答状态移植免疫耐受同种异体抗原特异性的免疫无应答状态使移植物长期存活重要特点是维持耐受状态时不需要附加免疫抑制治疗措施,（五）免疫抑制剂1、皮质类固醇激素增殖抑制药物霉酚酸酯(mycophcnolatc，MMF)3.钙调磷酸酶素抑制环孢素A(cyclosporineA，CsA)他克莫司(Tacrolimus或FK506）4.TOR（TargetofRapamycin）抑制剂雷帕霉素(rapamycin)和Everolimus5.抗淋巴细胞制剂，多克隆抗体：抗淋巴细胞球蛋白(ALG)抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗CD3单克隆抗体：OKT3抗白介素2受体(IL-2R)的单抗：舒莱(Simulect，basiliximab)赛尼哌（Zenapax，daclizumab）6.新型免疫抑制剂Anti-CD52(Campath-1H)FTY720，Leflunomide,第3节器官切取和灌洗保存严律南四川大学华西医院,（一）器官来源1.心脏死亡供者（donationfromcardiacdeath，DCD）在无脑死亡法律的国家是主要的供体来源。2.脑死亡供者（donationfrombraindeath,DBD）在通过脑死亡法律的国家是供器官的主要来源。3.活体亲属供者(livingrelateddonor)是指18岁至60岁的健康亲属提供部分器官供移植用，是解决供器官不足的重要方法之一，在东方国家如日本、韩国、东南亚及中国，是主要的供器官来源。,（二）器官切取1.心脏死亡供体的器官切取：心跳停止后，热缺血时间应限制在30分钟之内，否则可出现移植术后器官暂时甚至长期无功能。2.脑死亡供体的器官切取：在手术室内进行，手术中可补充血容量以保持有效的血液循环。仔细地将所要摘取的器官逐一游离，3.活体供体的器官切取：由于供体是正常的健康人，保证供体安全应放在首位。因此手术前必须对供体进行充分评价手术在麻醉下进行，术中应充分保证供体的安全及摘取器官的活力。,死亡供者肾脏的切取,FromSabistonTextbookofSurgery,18thed,死亡供者肝脏的切取灌注,FromSabistonTextbookofSurgery,18thed,（三）器官灌洗供者器官在原位或离体状态下切取时将冷保存液滴注或加压灌注入移植物动脉系统内通过灌洗将器官内供者的血液尽可能洗出使该器官的中心温度迅速且均匀地降至04左右将该器官浸泡在盛有冷保存液的容器内置入冰盒中使温度一直保持在04，直到移植在移植过程中血供恢复前也必须用碎冰等使移植器官保持在04状态,（四）器官保存1.器官保存原则（1）低温保存（2）维持合适的渗透压（3）缺血再灌注损伤2.器官保存的方法（1）单纯低温保存法（2）持续低温机械灌流法（3）深低温冷冰保存法3.常用器官保存液（1）仿细胞内液型（2）细胞外液型（3）非细胞内液非细胞外液型,第4节肾移植KidneyTransplantation,陈实华中科技大学同济医学院附属同济医院,1954年12月23日1954年美国Murray等在同卵孪生兄弟之间进行肾移植,并获成功，成为器官移植的临床应用的一个里程碑。至2008年底已有80万余人次接受了肾移植，而且每年还以3万余例次在递增，最长的移植肾有功能存活已超过40年。,我国肾移植始于上世纪60年代，自2000年以来每年施行5000余例次肾移植，累计超过10万例次人接受了肾移植。在国内外先进的移植中心尸体肾移植移植肾1年存活率已超过85%，病人1年存活率超过95%。肾移植术后大多数患者恢复正常的生活和工作能力。,肾移植受者的选择,绝大多数进行慢性透析或准备透析的终末期肾病人可考虑肾移植。需要考虑三个方面：1原发肾病病种肾小球肾炎为第一位，约占全部病人的7090。其次是慢性肾盂肾炎及代谢性疾病；代谢性疾病中晚期糖尿病性肾病数量有所上升。2.年龄一般在1250岁，但近年来受者年龄范围较以往有所扩大，并无绝对的年龄限制。对老年患者应严格选择，术前应排除冠心病、脑血管病等并发症。3.患者的其他合并症如糖尿病、肺结核、狼疮、肝炎、急慢性感染病灶、消化道溃疡病、精神病等；合并恶性肿瘤或全身感染未控制属肾移植绝对禁忌证。,肾移植供者的选择,供肾可取自尸体或活体亲属自愿者。免疫学选择：ABO血型必须相同或相容；供、受者淋巴细胞毒性试验10%；HLA位点尽可能少的错配；非免疫学的选择需排除供者全身感染性疾病以及供肾的功能或解剖结构异常。,肾移植术,肾异位移植在受者的腹膜外髂窝，供肾的肾动脉与受者的髂内动脉作端-端吻合，肾静脉与受者的髂外静脉作端侧吻合。供肾的输尿管与受者的膀胱吻合,第5节肝移植LiverTransplantation,陈规划中山大学附属第三医院,终末期肝病患者的两难选择,终末期肝病(ESLD),肝移植(LT),死亡,背景.,时间:1963年地点:美国彼兹堡大学人物:Starzl,第一例人肝移植,背景.,1967至1979年,1年生存率仅仅33%,前期效果欠佳,背景.,由于手术技术、供肝保存方法的改进，新型免疫抑制剂的应用，肝移植术后短期、长期生存率得到了极大的提高,ExtracorporealCirculation,良好的效果阶段,plogrank:1999vs.2000=0.038others:0.001,2003-2008:8299,2001-2002:1728,2000:145,1993-1999:94,累计生存率(%),时间(月),43.3%,80.6%,我国肝移植的情况,总数:11,179,我国肝移植的情况,哪些患者需要行肝移植?,(1)肝实质性疾病(2)胆汁淤积性疾病(3)先天性代谢障碍性疾病(4)肝脏肿瘤,肝移植适应证,在我国超过80%的肝移植受者为HBV患者,哪些患者不适合行肝移植?,（1）难以根治的肝外恶性肿瘤（2）难以控制的全身性感染（3）难以戒除的酗酒或吸毒（4）心、肺、脑等重要脏器有严重器质性病变（5）难以控制的精神疾病（6）获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等,绝对禁忌证,哪些患者不适合行肝移植?,（1）门静脉血栓形成或明显解剖学异常（2）合并糖尿病等影响预后的疾病（3）胆道感染（4）上腹部复杂手术史（5）既往有精神疾病史（6）年龄65岁等,相对禁忌证,移植时机及受者的评估,手术方式,手术方式,背驮式肝移植(PiggybackLT),经典原位肝移植(StandardLT),手术方式,劈离式肝移植(SplitLT),活体部分肝移植(LivingdonorLT),肝脏的解剖,腹部十字切口冷保存液灌注分离出供肝,肝移植流程,供体手术,供肝保存在冰壶，维持在4左右保证冷缺血时间12h,供肝保存,肝移植流程,切除病肝供肝植入，分别吻合下腔静脉、门静脉、肝动脉和胆管放置引流管、关腹,受体手术,肝移植流程,术后常见并发症,大部分出现在术后714天临床表现为发热、全身不适、胆汁量减少、颜色变淡以及肝功能异常移植肝穿刺组织病理学检查是诊断的金标准超过90%的患者可以逆转,急性排斥反应(acuterejection),汇管区T淋巴细胞和单核细胞浸润，伴有血管内皮炎,常发生在移植术后数月或数年主要表现为移植肝功能逐渐减退，最终发展为慢性肝功能衰竭典型的病理表现为胆道消失综合征(vanishingbileductsyndrome,VBDS),术后常见并发症,慢性排斥反应(chronicrejection),小动脉管腔闭塞、胆管上皮细胞被纤维结缔组织取代，胆管消失,术后常见并发症,包括胆漏、胆管狭窄，缺血性胆管炎和胆管结石形成等原因很多，有缺血损伤、保存损伤、排斥反应、感染和原发疾病等,胆道并发症(biliarycomplications),肝脏胆管系统,术后常见并发症,80%以上的病人术后至少合并一种类型的感染主要原因为病人术前抗感染能力低；术后免疫抑制剂的应用；LT手术技术复杂，时间长；术后各种有创操作、检查包括肺部感染、腹腔感染、尿路感染、切口感染和败血症等,感染并发症(infectioncomplications),肺部感染CT片,肺部感染X片,术后常见并发症,移植术后必须注意维持免疫抑制和预防感染的平衡,术后常见并发症,其他并发症,第6节心脏移植、肺移植和心肺移植HeartTransplantation、LungTransplantation、HeartandLungTransplantation陈实华中科技大学同济医学院附属同济医院,1967年南非Barnard施行了临床首例人体心脏移植。现已公认心脏移植是临床治疗终末期心脏病的唯一有效手段。,心脏移植(hearttransplantation),全世界至2008年已施行9万余例心脏移植，据美国一组20世纪90年代7283例资料统计存活率1年85%3年78%5年72%10年55%最长存活超过30年,我国临床心脏移植始于1978年（上海瑞金医院）1992年以来心脏移植得到较大范围开展，全国至2008年底，累计完成心脏移植近700余例，最长存活已超过17年（哈尔滨医科大学附属二院）,心脏移植适应证,非特异性心肌病和缺血性心脏病为主选择基本原则：确认其他手术方法治疗无效根据病情判断，预计病人能存活的时间比移植后可能存活时间短，预计病人的寿命不足0.51年者其他主要脏器功能良好，不影响术后病人的存活或生活质量病人对于术后的继续治疗和积极的生活方式具有充分的信心,心脏移植禁忌证,绝对禁忌证：合并活动性感染灶、未经处理的恶性肿瘤、不可逆性肾、肝、肺疾病、肺动脉高压症、HIV抗体阳性。相对禁忌证：合并型糖尿病、活动性胃溃疡、脑血管或周围血管病、吸毒或酒瘾、精神或心理状态不稳定。,心脏移植供者选择,年龄在35岁以下脑死亡者、ABO血型相同、淋巴细胞毒试验10%、血清学各种病毒抗体检测阴性。供者之体重与受者差别在20%以内。,原位心脏移植术,切取供心前注入选择停搏液；B.供心左房后壁之左上肺静脉与受者的左房对应点作吻合;C.右心房吻合；D.肺动脉吻合；E.主动脉吻合；F.心脏移植术完成,肺移植(lungtransplantation),1963年Hardy首次在临床开展了肺移植，仅短期存活。1983年加拿大Cooper等临床上作单肺移植获得了长期存活。至2008年底全球已有1百余个中心累计开展肺移植2.8万余例，最长移植后有功能存活已超过22年。我国肺移植开始于1979年，仅获短期存活。1995年以来已行200余例，并获长期存活。,肺移植适应证,（1）单肺移植：晚期纤维性肺部疾病1-抗胰蛋白酶缺陷性肺气肿原发或继发性肺动脉高压症而右室功能正常或可恢复正常者(2)双肺移植：晚期慢性阻塞性肺部疾病而其右心功能尚好者，慢性合并感染的肺部疾病如肺囊性纤维化、双侧支气管扩张症、先天性粘液分泌粘稠症及结核病毁损肺等。,肺移植禁忌证,(1)单肺移植：凡患者有双侧肺部感染性疾病者，不宜行单肺移植。因保留下来的自体肺在术后应用免疫抑制剂情况下，将成为严重的感染源。(2)双肺移植：晚期肺部疾病并发重度肺动脉高压或右心衰竭者，不宜作双肺移植术，而应采用心肺联合移植术。,心肺联合移植(combinedheart-lungtransplantation),1968年8月31日临床上首先由Cooley进行了同种心肺移植，受者仅存活2周。直至1981年以后才开始出现长期存活者。截至2008年底，全世界共完成3644例心肺移植1年存活率72%5年存活率49%10年存活率31,心肺联合移植适应证,原发性肺动脉高压，先天性心脏病（含Eisenmenger征）肺囊性纤维化肺气肿特发性纤维化严重心肌病，伴肺血管疾病年龄在45岁以下预期其生存时间不超过半年者,第7节胰腺移植和胰岛移植PancreasTransplantationandIsletTransplantation,陈实华中科技大学同济医学院附属同济医院,胰腺移植和胰岛移植(pancreastransplantationandislettransplantation)为胰岛素依赖型糖尿病患者提供正常胰腺和胰岛,术后能生理性调节胰岛素的分泌,维持血糖正常。同期胰肾联合移植(simultaneouspancreasandkidneytransplantation，SPK)能同时治疗糖尿病及并发的糖尿病肾功能衰竭,这是其他治疗措施目前所不能比拟的。,19662008年全球胰及胰肾移植胰肾联合移植单纯胰移植每年：1000余例400余例累计：2.4万例8000余例最长存活超过27年25年国内1982-2009年超过200例，最长存活超过10年,1966Lillehei,胰腺移植的手术指征病情移植种类合并终末期肾功能衰竭1.胰肾同期联合移植(GFR30ml/分)视网膜病单纯胰腺移植治疗和处理困难的问题:高度不稳定性糖尿病单纯胰腺移植无法觉察的低血糖耐受皮下注射胰岛素严重神经性疼痛慢性胰腺炎全胰切除后肠内引流式单纯胰移植,胰肾同期与分期移植的比较病情较重同移植肾可作为排斥标志手术较大只经受一次手术移植肾受胰移植影响只需一次大剂量免疫抑制治疗期糖尿病,尿毒症同时得以纠正移植胰存活率较高_分肾移植后免疫反应性降低需经二次手术移植胰排斥反应减少再次大剂量免疫抑制剂疗尿毒症已纠正,较耐受手术移植肾不能作为排斥的标志期手术创伤较小移植胰存活率较低,胰腺移植术式（外分泌处理术式）尚未定型，主要是对胰外分泌即有不同。目前，胰处理的方式有2种常用术式：胰液胃肠道转流式（pancreatictransplantationwithentericdrainage）胰液膀胱内转流式（pancreatictransplantationwithbladderdrainage）每种术式又有各种不同改良。近年来，采用胰液肠道内引流式的人愈来愈多，成为最常用的术式。,膀胱引流式胰肾联合移植,移植肾,移植胰,combinedpancrestic-kidneytransplantationwithblandderdrainage,胰液泌尿系引流式胰腺移植优点：监测尿液移植胰外分泌功能。胰排斥早期尿淀粉酶值下降，较之血糖升高早几天出现，早期诊断胰排斥的方法，单纯胰腺移植采用该术式效果更明显。并发症：代谢性酸中毒尿道感染、血尿、结石形成、尿漏、胰腺炎和脱水处理：严重者有时被迫切除移植胰或将膀胱引流式改行胰肠吻合式或胰管填塞式。,肠内引流式胰腺移植各种术式(pancreatictransplantationwithentericdrainage),与供胰相连的十二指肠与受者空肠近端Roux-en-Y形肠襻或直接与空肠作侧-侧吻合,胰液肠道内引流式胰腺移植与供胰相连的十二指肠与受者空肠近端Roux-en-Y形肠襻或直接与空肠作侧-侧吻合最合乎生理的一种术式减少代谢并发症减少尿道感染存活率高于膀胱引流式（SPKTx）尤其适合全胰切除后胰内、外分泌腺完全丧失患者近年有明显增长趋势,胰岛移植(islettransplantation),胰岛移植长期功能存活的结果表明移植胰岛能维持餐前和餐后血糖以及糖化血红蛋白接近正常。胰岛细胞移植较简单，且安全，并发症少，由于其手术低风险性、易被病人接受，在理论上应是较好的治疗手段。,加拿大EdmontonAlberta大学医院经验,同种胰岛移植后84不依赖胰岛素，取得目前好效果成功经验包括：严格的病例选择、足够的移植数量、胰岛细胞经门静脉植入