第七章-基团的保护与反应性转换.ppt

第七章基团保护与反应性转换,内容提要,基团的保护与基团的反应性转换是指在一化合物分子中为使其特定基团或位置发生预期反应，对其它活性基团或位置进行暂时性保护或暂时性极性改变，待反应完成后再去保护或还原的过程，是重要的有机合成策略(化学或区域选择反应)之一。,基团的保护与基团的反应性转换,该基团应该是在温和条件下引入；在化合物中其它基团发生转化所需要的条件下是稳定的；在温和条件下易于除去。,选择保护基的基本要求：,例如：,两个活泼基团：羟基羰基目标反应：羰基与Grignard试剂的亲核加成保护基团:醇羟基保护措施与去保护：醚化与醚键的断裂,7.1.1羟基的保护,一.醇羟基的保护,注：Tceoc为三氯乙氧羰基，Tbeoc为三溴乙氧羰基，Bn为苄基，ThP为四氢吡喃基，Py为吡啶,甲醚化-传统经典,（1）醇羟基的醚化,醇羟基易氧化、易脱水，能和Grignard试剂及其他有机金属化合物、羧酸等发生反应。合成时为阻止这些反应的发生，需要将醇羟基进行保护。,该方法的优点是：条件温和，保护基容易引入，且对酸、碱、氧化剂或还原剂都很稳定。一般多用于单糖环状结构的经典测定。,三甲基硅醚,醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化、还原反应稳定，广泛用于保护糖、甾族类及其它醇的羟基。它的一个重要特色是可以在非常温和的条件下引入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性条件下使用。,苄醚,苄基醚在碱性条件下通常是稳定的，对氧化剂(如过碘酸、四乙酸铅)、LiAlH4与弱酸也是稳定的。在中性溶液中室温下就能很快被催化氢解，常用钯催化氢解或者与金属钠在液氨(或醇)中脱保护。该方法广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护。,三苯甲基醚,易结晶，疏水，溶于许多非羟基的有机溶剂中。对碱和其它亲核试剂稳定，但在酸性介质中不稳定。下列试剂经常用来除去三苯甲基保护基：80的乙酸(在回流温度)，HCl/CHCl3和HBr(计算量)/AcOH在0，用硅胶柱吸收三苯甲醇完成脱醚。,用于多羟基化合物中选择性地保护伯醇羟基。,四氢吡喃醚,对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。缺点是：不能用于在酸性介质中进行反应。此外，若用于旋光性醇，由于引入了一个新的手性中心，将导致生成非对映异构体的混合物，分离困难，造成产率降低。然而它在室温条件下，即能进行催化水解。,（2）醇羟基的缩醛或缩酮化,（3）羧酸酯类衍生物,环缩醛或缩酮在大多数中性及碱性介质、氧化剂、还原剂中都是稳定的；易于酸性水解而脱保护。,二、酚羟基的保护,表7-2酚羟基的保护与脱保护,例如：,四氢吡喃醚化,苯磺酰化,酚羟基与醇羟基有许多类似性质，其保护措施分为醚、酯、缩醛三类。,甲醚化,7.1.2羰基的保护,（1）缩醛（酮）类保护基团,羰基能与多种亲核试剂发生亲核加成反应，在合成化学中地位突出；羰基性质活泼，在许多合成反应中需要进行保护。,将羰基转化为缩醛（酮）是经典的羰基保护法，常用的保护试剂是甲醇或乙二醇。,保护时，醛羰基优于酮羰基，非共轭酮羰基优于共轭酮羰基。,癸硼烷在原甲酸三甲酯存在下能够催化缩醛（酮）化反应。在THF中水解即可去保护。,使用0.1%的RuCl3H2O催化，室温下可将醛转化为相应的缩醛，而酮不反应。,保护试剂：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇等。,使用10%单质碘的丙酮溶液可高效实现缩醛（酮）的水解。,使用催化量的FeCl3.6H2O在环己烷溶剂中可以很好完成醛酮的环状缩醛（酮）化。,羰基化合物结构差异造成生成环状缩醛（酮）的难易差异，一般顺序是：醛非环酮及环己酮环戊酮,-不饱和酮-单取代及二取代酮芳香酮位阻高的酮一般难于形成缩酮，而位阻小的羰基会先形成缩醛（酮）；酸性条件下去保护难易程度一致，位阻小的缩醛（酮）优先水解。,（2）烯醇醚和烯胺衍生物,烯醇醚和硫代烯醚,烯醇醚和硫代烯醚是天然产物合成中保护羰基的常用方法。通常将不饱和酮与原甲酸酯在酸催化下转化为稳定的烯醇醚或硫代烯醚。饱和酮在此条件下难以反应。,烯胺,烯胺作为酮的保护基仅限于甾体类化合物。烯胺对有机金属试剂LiAlH4、Grignard等稳定，反应完成后用稀酸处理可脱保护。,（3）硫缩醛（酮）类保护基团,将羰基转化为硫缩醛（酮）也是保护羰基的经典方法。常规保护试剂是甲硫醇、乙硫醇、乙二硫醇等；与缩醛酮相比易于形成，并可以通过氧化等非酸性、比较温和的条件下脱除。,（4）丙二腈对羰基的缩合保护,丙二腈与羰基缩合生成二氰乙烯基衍生物是目前唯一的对酸稳定、对碱敏感的羰基保护基。从而提供了对碱敏感的羰基化合物的保护方法，利用该特性可以解除保护基重新释放出羰基。,7.1.3氨基的保护,伯胺、仲胺易于氧化，也易发生烷基化、酰基化及与醛酮羰基加成反应，合成中需要进行保护。,氨基通过酰化变为酰胺是保护氨基的一种常用方法。伯氨基的单酰化就能够防止氧化及烃化等反应。,表7-3所列氨基保护基的主要特点是能在温和条件下脱去保护基。例如三氟乙酰胺，由于氟原子的强吸电子效应，增强了羰基的亲电性，在弱碱下即可脱去保护基。,胸腺嘧啶核苷,邻苯二甲酰亚胺类衍生物形成的保护基对酸、碱性还原、催化氢化都很稳定，用肼脱保护。,仲胺与氯甲酸苄酯发生N-取代酰化反应进行保护，利用苄基C-O键易于断裂脱保护。,7.1.4羧基的保护,羧基被保护后生成的最重要的衍生物是叔丁基、苄基、甲基和三甲硅基酯。可分别与三氟乙酸、氢解、强酸、强碱或三甲基碘硅烷作用脱去保护。,7.1.5碳-氢键的保护,（1）乙炔衍生物活泼氢（CCH）的保护,末端炔烃（CCH）的活泼炔氢可与活泼金属、强碱、强氧化剂及金属有机化合物反应。常用保护基是三烷基硅烷基，用AgNO3去保护。,(2)芳烃中C-H键的保护,简单芳香族化合物的合成通常用亲电取代反应来完成，新引入基团将进入芳环上电子密度最高的位置。要得到不同位置的取代物，先要将最活泼的位置保护起来，再进行期望的取代反应，最后脱去保护基。常用保护基有间位定位基，如-COOH、-NO2、-SO3H，及邻对位定位基，如-NH2、-X等,间位定位基的使用,间位定位基羧基、硝基、磺酸基等是强吸电子基团，只有芳环上有强供电子基（氨基、甲氧基、羟基等）存在时，反应方可进行。,邻、对位定位基的使用,1.叔丁基保护基-占据羟基对位,2.卤素保护基-占据羟基对位，引导在羟基邻位关环,（3）脂肪族化合物C-H键的保护,指保护特定位置的C-H键。,先保护酮羰基的一个位，在另外一个位引入甲基后再脱除保护基。,7.2基团的反应性转换,基团的反应性转换在学习逆合成分析法时已经提及，a合成子和d合成子可以相互转换，意思是在反应过程中有机化合物中某个原子或原子团的反应特性（亲电性或亲核性）发生了暂时转换。这一过程是大家早就知道的。然而形成反应性转换的一般概念，并为大家所重视却是近年来的事情。这个概念具有极大的重要性，它使我们开阔思路，不仅要考虑一个基团固有的反应性的重要表现，还引导我们去研究它的可能转换。极性转换过程使得合成路线与经典方法相比，有了全新的途径。极性转换在大量的有机合成机理中都有涉及，极性转换打破了传统上对该分子的反应性理解，不仅有利于提高反应的原子经济性，而且可以进一步丰富有机反应，提高有机合成技巧。,7.2.1羰基的反应性转换,羰基碳（C1）的反应性转换,羰基是极性的基团，其中碳呈正电性。在反应中表现为亲电特性，与各种亲核试剂反应形成碳-碳键或碳与其它原子的键，是构筑有机分子较为重要的官能团。如果它的反应性能够转换，不仅能与亲核试剂反应，还能与亲电试剂反应，可以想象，羰基在有机合成中的作用将会进一步扩大。,（1）金属酰基化合物,例如，芳基锂与四羰基镍作用制得酰基镍化合物2：,酰羰基本来是一个亲电试剂，转化为2后成为一个亲核试剂，反应性能因此拓展（类似于ArCO-参加反应）：,醛,酮、羟基酮,1.4-二羰基化合物,（2）烯醇衍生物,亲电性的醛可转化为烯醇衍生物，再金属化得到中间体是一个潜在的酰基(具有亲核性)，与亲电试剂E+反应产物水解生成酮：,（3）缩醛衍生物,例如：,醛转化为缩醛衍生物后再金属化，可与亲电试剂E+反应，生成物水解可得到羰基化合物：,（4）施泰特Stetter反应,醛在催化作用下与,-不饱和酮（酯、腈）反应分别生成1,4-二酮，4-羰基羧酸酯、4-羰基腈的反应叫Stetter反应.,这一类型的羰基反应性转换是在安息香缩合反应基础上发展而来的：芳香醛在氰负离子作用下形成了亲核性的负离子，参加Michael加成反应,制取1,4-二羰基化合物。,这一类型的羰基反应性转换催化剂除氰负离子外，还有维生素B1、噻唑衍生物等。Stetter反应操作简便，产率高，应用广泛。,.羰基碳（C2）的极性转换,经典的羰基碳（C2）的极性转换方法是醛酮的卤代反应，得到的卤代衍生物与亲核试剂发生反应。,7.2.2氨基化合物的极性转换,氨基化合物在反应中通常形成亚铵离子而使氨基的碳原子带正电荷，进而与各种亲核试剂反应，如Mannich反应等。,例如：,氨基成盐后从邻对位定位转化为间位定位：,7.2.3烃类化合物的极性转换,（1）芳香族化合物的极性转换,通过使芳香族化合物与金属配合的办法，可以实现芳香族化合物的可逆极性转换，即使芳香环由亲核性变为亲电性。这是因为芳香烃与金属配合以后，由于电子效应和立体效应的影响，使芳香配体部分发生很大的变化，因而能发生原来不能发生的亲核反应，反应后可以很方便地将配合的金属除去，而得到不带金属的芳香族化合物；芳香族化合物配合的金属恰似起到了一个既易于引入又容易除去的活化原子团的作用；进行反应的条件温和，为有机合成提供了方便。,用相应的芳香族化合物与六羰基铬Cr(CO)6在惰性溶剂(通常用CH3OCH2CH2-O-CH2CH2OCH3)中回流数小时，六羰基铬中的三个羰基被芳香烃置换而得到一芳香烃三羰基铬，产物用有机溶剂重结晶后通常为黄色或橙黄色晶体。当芳环上有不同取代基时，亦能制备相应的三羰基铬配合物。当取代基为排斥电子的基团时，如-OCH3、-NH2、-N(CH3)2时，产率均在80以上。反应完成后除去配合的金属不影响芳环上所带的各种官能团。要除去配合的金属常用碘或四价铈盐等氧化剂。,一苯三羰基铬配合物的形成与应用,一苯三羰基铬的主要特征是：一是由于芳香烃和三羰基铬的配位使芳核上电子云密度降低，有利于发生亲核取代反应；其次使芳核上其它原子、基团、侧键的性质都发生变化。,R=CN、COOR等基团,例如：,（2）烯烃的极性转换,烯烃中碳碳双键的电子云密度较高，