文献阅读 大环内酯类药物新应用.ppt

非抗菌作用的大环内酯类在常见呼吸道疾病中的应用，内容提要，大环内酯类的分类，按化学结构，可分为：14元：红霉素，克拉霉素，罗红霉素等。15元：阿奇霉素16元：麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等。总结大环内酯类抗生素的抗菌作用，呼吸道感染：大环内酯类抗生素可单独用于无基础疾病的中青年门诊CAP患者；建议将大环内酯类药物与-内酰胺类抗生素、-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂或喹诺酮类药物联合用于老年门诊患者或基础疾病患者(中华医学会2007年CAP诊断和治疗指南)。泌尿生殖系统感染：有研究报道阿奇霉素可用于治疗女性生殖道支原体感染，并可在14天内取得理想效果(曲群，宗璐，杜，关于治疗女性生殖道支原体感染的观察J.中国皮肤性病学杂志，2003，17 (3): 192-193，总结了大环内酯类药物的抗菌作用。自从发现第一种大环内酯类抗生素红霉素以来，人类用它治疗上呼吸道感染和皮肤软组织感染已有约50年。近年来，其非抗感染作用越来越受到重视。大环内酯类用于呼吸系统疾病、支气管哮喘、肺间质纤维化、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎和支气管哮喘的非抗感染。支气管哮喘是涉及多种细胞(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等)的慢性气道炎症。)和电池组件。非典型微生物感染，尤其是支原体、衣原体、幽门螺杆菌等感染，已被证明是哮喘急性发作的重要原因之一，且难以缓解或加重。大环内酯类药物用于支气管哮喘：对10例一个月内无明显呼吸道感染的哮喘患者口服罗红霉素(RTM)，每次150毫克，每天一次。结果表明，多数患者服药2个月后临床症状有所改善，服药3个月后支气管高反应性明显降低。(范亚萍。大环内酯类抗生素对支气管哮喘的免疫调节作用。国际呼吸杂志2006，26(4):307)2009华盛顿大学医学院华盛顿大学医学院的一项研究表明，阿奇霉素可抑制非感染性过敏性哮喘模型小鼠(张华，)的过敏性气道炎症。阿奇霉素在非感染性气道炎症疾病中的作用研究进展。Chinese GeneraL Ractice。2010，13 (12A) :3916)，用于支气管哮喘。研究发现，当口服小剂量红霉素时，血清中红霉素的浓度低于治疗致病菌所需的最低浓度。然而，中性粒细胞和单核细胞的浓度是血清的1020倍。因此，据信电磁可作用于细胞内信号转导，直接或间接降低细胞趋化性并抑制气道炎症的形成。研究发现，电磁场能抑制支气管上皮细胞中炎症细胞因子如白细胞介素-6和白细胞介素-8的表达(林元业、林光宇、陈等。红霉素治疗儿童支气管哮喘及感染的临床观察。中国基础医学，2005，12(3):339-340)。对于支气管哮喘，红霉素可抑制中性粒细胞的趋化性和氧化物的产生；抑制介导哮喘炎症的细胞因子；抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-a (TNF-a)(可诱导一系列与炎症相关的细胞因子，参与哮喘的发病机制)(薛玉文，王玲。2红霉素对哮喘患者肺泡巨噬细胞释放功能的影响J.天津医药，1996，27(2):701)，用于支气管哮喘，肺间质纤维化，其基础是肺间质纤维化早期的肺泡炎。中性粒细胞在肺泡中的迁移、过度活化和积聚是肺泡炎形成的起始环节。当肺泡巨噬细胞被肝脏激活时，肿瘤坏死因子-、白细胞介素-1和其他细胞因子的分泌导致炎症反应，刺激成纤维细胞过度增殖、分泌纤维素并形成纤维化。(程树全，大环内酯类抗生素研究与应用新探索，国外医用抗生素分册，2002，23 (1) :29)。SZA皮埃勒用博莱霉素诱导大鼠肺纤维化模型。红霉素以每天50毫克/千克的速度注入胃管。与对照组相比，治疗组用药1周后肺泡炎程度减轻，肺泡内中性粒细胞浸润减少，4周后胶原合成明显减少。红霉素对肺纤维化有良好的抑制作用。(程树全，大环内酯类抗生素研究与应用新探索，国外医学抗生素卷，2002，23(1):29)，用于肺间质纤维化，用于肺间质纤维化，红霉素可抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，抑制中性粒细胞对肺上皮细胞的粘附，并减少其在肺泡中的聚集，从而减少纤维化和延缓肺功能的下降。(程树全，大环内酯类抗生素研究与应用新探索，国外医用抗生素卷，2002，23(1):29)。红霉素具有抗炎和免疫调节作用。特发性肺纤维化的治疗通过抑制多形核白细胞的功能而有效。2002年中国特发性肺纤维化治疗指南建议小剂量红霉素(0.25克/天，长期口服)治疗(孙淑娟。2大环内酯类抗生素的临床应用进展J.中国执业药师合理使用抗生素专刊，2011，8(6):21)肺间质纤维化。郑州大学第一附属医院选取2002年8月至2004年8月32例特发性肺纤维化门诊和住院患者，将其分为治疗组和对照组。对照组仅给予常规治疗，如吸氧、对症治疗、糖皮质激素(强的松口服10mg，每日3次，治疗1个月后每日剂量减少5 mg，每月减少1次)等。急性加重期给予头孢他啶46g，加生理盐水250 m，每日1次静脉滴注，疗程1014天。在此基础上，治疗组给予阿奇霉素0.5g静脉滴注，每日1次，共5天，然后改为阿奇霉素0.25g口服，每日1次，共2个月，治疗肺间质纤维化，结果表明，在常规治疗的基础上，给予小剂量阿奇霉素2个月后，患者的血氧饱和度和肺功能均有一定程度的改善，症状较治疗前有所缓解。阿奇霉素的作用机制可能是通过抑制肺巨噬细胞细胞因子的活性，阻断肿瘤坏死因子-(肿瘤坏死因子-)、转移生长因子-(TGF-)和其他细胞因子之间形成的恶性循环，降低患者肺泡炎和纤维化的程度。阿奇霉素用于肺间质纤维化和支气管扩张。支气管扩张通常继发于急性和慢性呼吸道感染和支气管阻塞。支气管炎症反复发生，导致支气管壁结构破坏，导致支气管异常和持续扩张。对21例经高分辨率CT确诊的稳定期特发性支气管扩张症患者进行为期8周的双盲对照研究，患者24h痰量大于50毫升，且无其他活动性疾病。11名患者每天服用500毫克红霉素两次，另外10名患者服用安慰剂。治疗后，治疗组最大每秒呼气量、最大肺活量、24h痰量等肺功能指标较对照组明显改善。由于治疗前后痰液中病原菌含量、痰液白细胞密度和炎症介质如白细胞介素1A(IL1a)、IL8、肿瘤坏死因子A、白三烯B4无明显变化，推测其作用机制与抗菌作用明显无关。(张肖丹编译。小剂量红霉素有助于减少支气管扩张的痰量。J。中国医学论坛。1999，4 (29) :11)。对支气管扩张、曾等感染铜绿假单胞菌的支气管扩张患者，经小剂量红霉素治疗8周后，发现患者第一秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和24h痰量较前均有明显改善(P0.05)，但铜绿假单胞菌无法清除，痰中炎症标志物有所改善红霉素还可以减少呼吸道上皮细胞分泌多糖和氯化物，从而减少痰量，改善肺功能。(方遒，马德莲。2大环内酯类抗生素的非抗菌作用及临床应用J.中国临床药学杂志，2003，12(6):384)。弥漫性泛细支气管炎(DPB)是一种特殊的气道疾病，其特征是在两肺的呼吸细支气管中扩散的慢性炎症，并可导致严重的呼吸功能障碍。它被称为泛细支气管炎，因为炎症损害涉及整个呼吸细支气管层。对于弥漫性泛细支气管炎，回顾性研究：收集1996年至2005年经国内文献病理和/或临床证实的43例DPB43，并进行临床分析：16例患者接受红霉素治疗，剂量为500-750 mg/d，共43例。2周后，所有患者的症状都有所改善，3个月后，胸部x光和CT扫描显示两肺的小结节阴影减少。最长疗程为2年，随访2年，病情明显缓解。使用罗红霉素12例，阿奇霉素2例，克拉霉素1例，琥乙红霉素3例，均取得了良好的疗效。3例原作者未给出任何治疗随访说明，6例未使用大环内酯类药物，其中1例因早期、少量和长期(约2年)服用14元或15元大环内酯类药物导致呼吸衰竭死亡，对改善DPB患者(秦涛、刘伟、蒋连强)预后有积极意义。弥漫性泛细支气管炎43例临床分析。中国现代医学杂志。2006，16(16):2538-2539)。用于弥漫性泛细支气管炎。红霉素对DPB的治疗作用不是抗菌作用：对红霉素不敏感的铜绿假单胞菌感染病例也是有效的。血清和痰液中的浓度低于药物的最低抑制浓度。针对弥漫性泛细支气管炎的实验，Chari Tian等人(2005)证明红霉素可抑制气道上皮细胞分泌白细胞介素-8和中性粒细胞释放白三烯，减少中性粒细胞在气道粘膜中的积聚，抑制趋化性，在患者的肺中发挥炎症调节作用，并防止炎症发展(宋，田)。大环内酯类抗生素在常见呼吸道疾病中的非抗菌作用及其机制。新药。2009，40(11):765)。将41例哮喘患儿随机分为治疗组和对照组，治疗组23例，对照组18例。治疗组在特布他林和酮替芬治疗的基础上，加用小剂量红霉素10mg/kg，分3次口服。治疗组治疗8周后总有效率为100%。其中2例停药后病情加重，再次给药后缓解。对照组总有效率为77.8%。两组间差异显著(X2=4.52，P0.05)。所有儿童都耐受红霉素。16例患者服药3个月以上后进行肝肾功能检查，未见异常。(肖金梅，小剂量红霉素治疗儿童哮喘23例J.山西临床医学杂志，1997，6(6):353-354)，安全性研究，76例慢性呼吸道感染患者连续6周每天服用阿奇霉素0.25克，提示长期口服小剂量阿奇霉素后不良反应总发生率为10.5%，且不良反应主要发生在1 2周内，并持续服药。未观察到副作用增加(金灵祥、阎学勤、翁夏海)。长期使用小剂量阿奇霉素治疗慢性呼吸道感染疾病的安全性Chinjclinpharmacher 2003，8 (2) :213-214)，安全性研究