SLE-目标治疗-协和医院-赵岩

狼疮：“目标治疗”的曙光？,2012赵岩北京协和医院风湿免疫科,CD20(Rituximab):RCT研究,EXPLORERLUNARBELIEVERSRING,AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011Jun;20(7):709-16.Efficacyandsafetyofrituximabinpatientswithactiveproliferativelupusnephritis:theLupusNephritisAssessmentwithRituximabstudy.ArthritisRheum.2012;64(4):1215-26.,EXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以失败告终评价体系：BILAG,AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.,CD20(Rituximab):EXPLORER的主要目标,主要临床反应：24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的BILAG评分A/B）部分临床反应：(1)24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上(2)24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发(3)24周时2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发，但要求患者基线情况是：1A加2B,或2A,或4B,AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.,AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.,失败！,EXPLORER研究的主要启示：,如何设定狼疮治疗的目标,AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.,BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究，成功！,Lancet2011;377:72131,Belimumab(贝利木单抗):BLISS-52研究,活动性狼疮867例：SLEDAI6,ANA或anti-dsDNA阳性Belimumab10mg/kgor1mg/kg(d0,14,28以后每28d一次至48w)+标准治疗（SOC）主要终点:SLEresponderindex(SRI)SLEDAI改善4无新发BILAGA,或新发BILAGB1PGA与基线相比无恶化（增加0.3/3）,Lancet2011;377:72131,狼疮治疗药物现状：,标准治疗(standardofcare,SOC)：基于小样本观察和开放研究FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955)大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物：Belimumab(2011),狼疮的治疗：,我们能做到目标治疗吗？（TreattoTarget）,狼疮肾病的治疗（T2T）狼疮的系统治疗（T2T?）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的诱导缓解治疗,目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应,完全肾脏反应（completerenalresponse，CRR）尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿1g/d：MMF靶剂量2-3g/天，持续6个月，并联合口服强的松（B)替代治疗或MMF无反应：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（B）或利妥昔单抗（C）,低剂量MMF（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或AZA（2mg/kg/d），至少持续3年以上；与小剂量强的松联用（5-7.5mg/d）（A）然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）对初始MMF治疗有效，应继续使用MMF（C）若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（C）可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）,EULAR2012指南：LN的维持治疗,狼疮肾病的治疗（T2T）狼疮的系统治疗（T2T?）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,狼疮的治疗：,整体(系统)治疗的目标是什么？,狼疮疾病活动指数(DiseaseActivityScore)：,SLEDAI：SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50SELENA-SLEDAIBILAG：经典的BILAG、BILAG2004复合指数(compositeindices)：SRI、BICLA,ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291,SLEDAI,抽搐8精神症状8器质性脑病症状8视力下降8颅神经受累8狼疮头痛8脑血管意外8血管炎8关节炎4肌炎4管型尿4血尿4,蛋白尿4脓尿4新出皮疹2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎2低补体血症2抗DNA抗体升高2发热1血小板减少1白细胞减少1,ThedevelopmentandvalidationoftheSLEDiseaseActivityIndex(SLEDAI).ArthritisRheum1992;35:630-40.,SLEDAI的优点：,简单，利于回顾性分析（均为客观指标）评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）反应病情的活动度：轻微：0-5中度：6-12高度：13-20明显改善：减少3-7分以上反应病情的复发：轻中度复发3分改变，重度复发12分改变,ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.,SLEDAI的缺点：,部分改善不能反应已有的指标加重不能反应部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血小板减少不包括症状非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出,ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.,BILAG：,JRheumatol2002;29;288-291,仅对狼疮导致的表现评分,BILAG：数字评分0/1/2/3/4与A/B/C/D/E的转换,JRheumatol2002;29;288-291,基于治疗的意愿和强度,BILAG：骨骼肌肉,JRheumatol2002;29;288-291,BILAG的优点：,器官特异，反应全身病情可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、中度复发，BILAG-B可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-C,ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.,BILAG的缺点：,仅与1个月前比较，不能直接和基线比较BILAGB可能轻易得到严重程度有“封顶”复杂，费时需要培训不适合回顾性分析,ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.,狼疮疾病活动指数(DiseaseActivityScore)：,SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAGALLD/EBILAG-2004SLEDAI-50,ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.,如果狼疮目标治疗（T2T）是临床缓解（remission）,复合指数：SLEresponderindex(SRI),百利木单抗：BLISS-52研究主要终点:SLEDAI改善4无新发BILAGA,或新发BILAGB1PGA与基线相比无恶化（增加0.3/3）,Lancet2011;377:72131,ACR-2011,狼疮肾病的治疗（T2T）狼疮的系统治疗（T2T?）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,抗疟药对狼疮肾炎预后的研究（Barcelonacohort）,Lupus,2008;17:281-288,AnnRheumDis2010;69:2028.,基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作为全程用药，并且继续用于妊娠期。,Ruiz-IrastorzaG,etal.AnnRheumDis.2010;69:20-28,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗,均应接受HCQ治疗,狼疮肾病的治疗（T2T）狼疮的系统治疗（T2T?）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐成人和儿童狼疮肾炎的治疗,ACEI或ARBs：LN或高血压者（B）Bp应控制在130/80以下它汀类药物：血脂异常（LDL2.6）（C）乙酰水杨酸：抗磷脂抗体阳性者（C）钙和维生素D补充（C）使用非活性疫苗进行接种免疫（C）抗凝治疗：血清白蛋白70%at1monthandserumC3levelnormalizedintwopatientsby6months.Therewerenoadverseevents.Themeancumulativeprednisolonedoseat6monthsfortheBCDTpatientswas1287mgvs2835mgforthecontrols.EarlytreatmentofSLEpatien