药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施ppt课件

北京协和医院临床药理中jijijang ，1，1，临床药效学ClinicalPharmacokinetics，PK定义：体内药物吸收，Absorption、distribution、metabolism、elimination adme、2、absorption、distribution、metabolism、excc，5，意义：新药设计与评价(包括生物等效性)；改善剂型(剂量及给药频率)，提高治疗效果和安全性。评价药物相互作用，体感式个体化治疗桥接研究中药现代化，6，reason forfailure，incidence，pharmacokineics，40%，lackofeffice，30% 基于广泛的疗效评价，组PK/PD研究、特殊人群的PK/PD、上市后检查、人体试验、8、药动学研究方法、药动学研究方法、临床研究方法、体外研究方法。生物等效测试(BE)generic_drug.ppt，9，假设：相同的受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部分生成相同的药物浓度，从而产生相同的疗效，通过将药物数据用作终点指标而不是治疗结果终点，可以建立等效性，即生物等效性。PKBE，10，在临床试验的不同阶段，为了药物使用的可行性和安全性(PK)I期：控制给药方案、用法、使用、给药间隔、快速释放确认、西方、释放特性。饮食的影响，药物和代谢产物II /III期间：间肾功能障碍，特殊人口，患者，老人等，种族，药物的相互作用(药物酶的干扰)，11，药物动力学试验设计：明确定量分析的方法学PK参数不能用于对评估要求进行全面合理的分析和评估，只能用于满足报告资料的基本要求。12、药动学研究过程、血药浓度分析、药物参数计算、药动学模型确定、总结、CTP、EC等，Sops QC/qanalyticlskillec，13，给药途径：1静脉注射2，14，药动检查时注意事项：1住院条件：病房，饮食，饮食习惯，饮料，其他药品，遵守.2环境：活动和床、感情、心理、紧张、出汗、呕吐、腹泻3副作用：药动检查时，记录不良反应，15，药时曲线和药浓度-作用关系，conc， T1/2生物图形half-life生物半衰期Vdapparentvolumeofdistribution表观分布体积CLtotalbodyclearanceofdrug的整体去除率Fbioavailability生物利用率zeliminanceofdrug 表观分布体积(Vd)A(体内药浓度)=VdxC(药浓度)Vd=d(mg/kg)/c0(mg/kg)Vd=d(mg/kg) 但不是真正的容积(血浆容量3L，细胞外液体16L)。药物可以分布在一个组织或多个组织中，也可以分布在整个液体内。另外，药物与身体的一种组织成分结合，可以分配体内全部液体的几倍体积。100毫克左右的水，含有10克的活性炭，溶于水，其中99%与活性炭牛结合。活性炭牛沉淀后，该药物在水中的浓度为1mg/L，按公式计算。V=A/C分布体积位置为100L，比实际体积大100倍以上。表观分布体积，21，药动学参数的生物学意义，去除率定义：单位时间内药物去除的体液体积，或单位时间内从身体去除的Vd部分。计算：cl=d/AUC，cl=fxd/AUC AUC=d/VD xkecl=VD xkel=0.693 xvd/t1/2，22，药物吸收：Ka.AUC反映吸收速度药物的分布。Vd，Vss(根据TBW计算为42L的稳态分布体积，大于此值意味着该药物的血管外分布)药物的代谢：Ke，Tmax，Cmax药物排泄：T1/2，Ke，CL(肝脏血浆流量为50L/hr)必要时服用临床药物应注意剂量调整。23，药动学参数计算，WinNonlin药动学参数计算软件3P87/97药动学参数计算软件TopfitNOMEN，其他注意软件使用的合法性，24，房室模型：(Compartment)非房室模型一般来说，这种房室没有生理或解剖学意义，是表示PK的几种药物“储物”，可能属于摄取或去除率常数类似的一个室。房室成分取决于器官的血流，膜的通透性，组织对药物的亲和力。如果药物只在房室间起作用，不进行代谢或排泄，则称为“封闭系统”，如果药物能在身体中不可逆地排泄或输送，则称为“开放系统”。“开放系统”适用于大多数药物的体内PK过程。1室模型、2室模型、3室模型、26室模型、27室-吸收率常数ke、k10室-去除率常数K12-1-2室k21 - 2室-1室kvd -表观分布体积V1 - 1这种不受房室数的限制，客观性强、信息量小的方法广泛用于药动学分析。30，统计矩血浓度时间曲线可以看作统计分布曲线，而不考虑开始3个统计力矩(0 2次)的药物传递途径，风格的MRT是体内药物的平均停留时间(meanresidencetime)，31、制定临床给药方案(治疗窗口)(1)在耐受性检查和临床适应症中确定药物转移容量(2)根据药动学确定药物转移间隔。注意药效不一定与血液浓度一致(3)，根据副作用类型，确定临床研究中要重点关注的项目及检查频率(4)根据副作用及肾脏排出率，确定入港标准，排除标准，肝、肾、心、血尿的日常功能。32，药量=吸收部位的量体内代谢量排泄的物质量，体内药物的变化率=吸收率，药物吸收和处置的基本模型，33，药物动力学过程，初级动力学或线性过程零阶动力学或非线性过程Michaelis-menen s饱和动力学过程，特性：1。T1/2与剂量无关。2 .排泄的代谢产物与剂量无关。3。一次性给药时，AUC与剂量成正比。4 .一次注射时，尿液排泄量与剂量成正比。5。注射一次后，时间从T=0开始T=无限，尿液排泄量随血浆AUC的变化而变化。6.在大剂量范围内，平均正常状态血液浓度与剂量成正比。7.在2次剂量间隔内达到稳态，且剂量间隔相同时，尿液中原型药物含量随剂量和平均稳态血浆浓度的变化而变化。8.在相同的时间间隔下，使用相同容量的药时，达到正常状态浓度一定比例所需的剂量取决于药物的T1/2和吸收和排泄速度。9.Css与体重成反比，与T1/2成正比。10.无论是否使用了达到Css所需的负载量(primingdose、loadingdose)，后者都可以加快正常状态时间。35，0阶段运动过程或非线性过程药物的体内清除率与药物浓度不成比例，药物的运输速度在任何时候都是恒定的，无论浓度如何。这种速度过程称为0级速度过程。Dc/dt=-k，c=c0-kx，药动学过程，0级：无论药物有多少，每小时仅排出固定量：无论有多少药，每隔一定时间排出一半.36，零水平运动过程或非线性过程特性：随着1.t1/2剂量的增加而增加2。AUC与药物吸收量不成比例。3 .药物排泄受药物的剂量及投药的影响。4。可能对酶活性限制速度过程有其他药物的竞争抑制作用。5。在维持治疗时，维持量稍有增加，正常状态浓度可能会大幅度变化，在某些情况下增加几倍，药动学过程，37，人类药物代谢动力学摘要PK主要参数血液静脉注射者： 0，c0，v，cl非注射者： Cmax，tmax，t1/2，kmax 占总尿和总剂量的百分比(尿中比例)药动学特性：线性或非线性动态线性T1/2基本相同，AUCCmax与容量成比例非线性大容量，T1/2显著延长AUCCmax，与剂量成比例增加，38，口服给药试验药物XXX后血浆中XXX的药物/时间曲线，42，第一剂量为保持剂量的1-3倍，剂量间隔等于T1/2，43，对试验费用的考虑：试验本身的成本：药物、设备、水力、人员、受试者补偿、管理.技术和管理缺陷产生的其他成本：测试设计不合理，分析方法关闭，但管理不健全测试周期延长，成本增加，可靠性损失，44，快速释放和上海石制剂开放，随机，交叉，单一制，2周期试验设计西方准备制开放，随机，随机如果试验药物的半衰期太长，就要进行平行试验设计。生物等效性临床试验的设计，46，受试者数。SDA指导原则：根据统计掌握程度的不同，18-24例，生物等效性临床试验的设计，47，如果试验药物是前体药怎么办？原则上以原药为基础研究对等性。原药代谢快或药动学参数变异大，血液浓度测定困难或受试者人数过多时，可以根据主要活性代谢产物进行同质性研究。生物等效性临床试验设计，48，标准标准药物测定方法？原则上，使用原生产企业的同类产品作为标准药物。以市场认可的主要产品为标准药物。如果国内没有外国市场认可的先导产品作为标准参赛药，该怎么办？生物等效性临床试验设计，49，选择标准：男性健康受试者，18-40岁。体重指数(重量(kg)/键(m)2)在正常范围(19-25)内。签署知情同意书，设计生物等效临床试验，50，删除标准：通过直接提问和身体检查，有重要的临床疾病患者。临床上注意到的变态反应史，特别是药物过敏史。研究前综合检查和检查结果显示有重要的临床疾病。大约3周前服用或服用处方药或非处方药(每天3g内的扑热息痛除外)。这项研究在注射第一剂的日期前4个月接受过任何实验性药物。每周喝