新药设计与开发ppt课件

新药设计和开发新药设计和开发的关键学习点1。基本概念非特异性结构药物、特异性结构药物、生物靶标和类型、药物选择性和特异性、动态期阶段和药效期阶段；铅化合物。2.基础知识(结合案例研究)(1)影响药效的两个基本因素(第406页)(2)构效关系(药物化学结构与活性的关系)，药物理化性质对药效的影响(溶解度、P值、解离度)，以及药物立体结构对药效的影响。(几何异构化，光学异构化)(3)药物-受体相互作用的几个化学键：氢键，共价键，离子键。(4)发现先导化合物的方法(414页)，2，概述1。药物化学的基本任务新药的发现和设计。药物发现、研究和开发的历史经历了三个阶段：从粗糙到精细，从经验试验到科学合理的设计：(1)发现阶段(19世纪末至19世纪30年代)从动植物中分离，许多天然活性产物的纯化和测定，以及直接作为药物使用等阶段。例如，吗啡(1804)、奎宁(1820)、可卡因(1860)、利血平(1918) (ii)发展阶段(20世纪30-60年代)药物发现的黄金时代如下：磺胺类药物、抗生素、氮芥类抗肿瘤药物、抗精神病药物、吲哚类非甾体抗炎药、受体激动剂和拮抗剂、从类固醇激素晶体中分离内源性生物活性物质等。在设计阶段(20世纪70-90年代)，药物化学研究的显著特点是多学科和综合性。新理论、新技术和相关学科的交叉渗透促进了药物化学(如靶向药物)的发展。主要进展包括对氟喹诺酮类(抗菌药物合成的重要里程碑)、DNA拓扑异构酶抑制剂、新生血管抑制剂、基因药物等的研究。继续寻找内源性活性物质，并发现许多活性多肽和细胞因子，如：内皮舒张因子(EDRF)心房肽(ANF)药物设计目标，寻找高效、低毒和新结构的新化学实体。从而减少失明、消耗和循环。例如：链霉素(Pc)经验随机筛选，氟尿嘧啶设计。新药发现是一个困难、复杂、长期和危险的过程。根据国际统计，一种全新的药物上市平均需要10到12年的时间，成本在3亿到5亿美元之间，并且以每年20%的速度增长。因此，如何提高研发速度。降低投入成本和缩短开发周期是学术界和企业界面临的最重要的问题。焦点问题新药研发：加快速度，降低成本，缩短周期。药物的构效关系，药物作用方式的构效关系化学结构与药物活性的关系从给药到药效的过程可分为三个阶段：药物阶段、药物动力学阶段和药效阶段。药物的结构对每个阶段都有重要影响。1.非特异性结构药物的药理作用主要受药物的理化性质影响，与化学结构关系不大。一般认为它通过物理和化学过程起作用，轻微改变其结构和化学结构，并且对药理作用没有明显影响。(404页)例如：全身麻醉。根据作用方式，药物可分为以下两种类型。6.2特殊结构药物(大多数药物)其药理作用取决于药物的特殊化学结构和特殊空间结构。通常，它需要与体内具有三维结构的受体结合以产生药理作用。化学结构的微小变化将直接影响其药物活性(如电子分布、分子构型和构象起决定性作用)。例如类固醇激素、止痛剂等。药物结构决定物理性质、结构类型、化学性质、三维结构影响，并决定非特异性结构药物的生物活性。药物设计目标：提高发现新药的合理性，减少盲目性，加快新药研究的步伐。研究竞赛构效关系的研究是药物设计的基础。本节重点讨论药物结构对药效的影响。化学结构与药效的关系(1)药物产生药效的决定性因素(1)一定浓度(有效浓度)必须首先到达作用部位。2.在作用部位与受体相互作用。(407410页)这两个因素与药物的化学结构密切相关，是构效关系研究的重要内容。一些药物在体外具有很强的活性(满足受体的要求)，但在体内几乎无效，这表明它们的结构不一定具有运输过程所需的最合适的物理和化学参数，并且不能接近作用部位，因此它们在体内几乎无效(功效与物理和化学性质有关)。虽然有些药物易于转运到作用部位，但在与受体相同的基础上，它们的治疗效果很差(与结构类型和三维结构密切相关)。无效原因的大约50% 10 .物理和化学性质对药物功效的影响当口服给药时，药物被胃肠道吸收并进入血液。在药物的作用过程中，它们必须穿过各种生物膜(例如人和细菌的细胞膜)才能到达作用部位或受体。药物的药代动力学(吸收、运输、分布、代谢、排泄)将直接影响药物在受体部位的浓度，药代动力学性质由药物的理化性质决定。药物在作用部位的有效浓度是药物与受体结合的基本条件。上述一系列过程都与药物的物理和化学性质有关。药物结构决定了药物的物理和化学性质。物理和化学性质影响药物的有效浓度，从而影响活性(如青霉素)。此外，它还与药物稳定性和毒副作用密切相关。在理化性质上，溶解度、分配系数和解离度是影响药效的主要因素。溶解度和脂水分配系数对药物疗效的影响药物必须是水溶性的(亲水性的)(亲脂性的)通过脂生物膜扩散和运输血液或体液进入细胞(到达作用部位)，合适和合适的p(脂水分配系数)，必须具有，12、药物在体内运输和扩散进入血液循环达到有效浓度，并且必须是水溶性的(亲水性的)。通过各种脂质细胞膜与作用部位(受体、DNA、酶)的结合，它起作用并需要一定程度的脂溶性(亲脂性)。因此：药物必须有一定的水溶性和一定的溶解度才能产生药效，否则无效。口服药物的强亲水性或亲脂性将显著降低疗效或无效性。例如，抗疟药物的血液循环需要脂溶性红细胞膜、膜状疟原虫DNA的生长和抗疟药物的繁殖，而抗疟药物的作用是进入、通过、作用、干扰、产生和需要水溶性，14例如，巴比妥酸盐命名结构离子型分子巴比妥酸99.9%(无效)三乙基苯基巴比妥酸盐100%(无效)，15和。苯巴比妥50P%(离子)(分子)有效，16，例如：抗精神病药物名称r脂溶性药物作用异丙嗪h镇静氯丙嗪C1抗精神病药物三氟丙嗪CF3强效抗精神病药物结构(优化先导化合物)，可改变其脂溶性(易于通过血脑屏障达到有效浓度)，从而改变药物的作用或影响药物作用的强度。分子结构取代基对脂水分配系数的影响p基团的引入p值：羟基5-150倍脂氨基2-100倍卤原子4-20倍甲基2-4倍羧基2-4倍甲基酯2-4倍解离度对药物的影响有机药物大多是弱酸或弱碱，在体液中分解解离，与体液中的离子和分子类型混合，具有动态平衡。药物与脂溶性分子一起穿过生物膜，在膜中解离成离子，并以离子形式发挥作用。(1)脂溶性分子类型需要穿过生物膜。(2)与受体的结合和相互作用需要离子型。(3)该磺胺类药物的抗菌作用是离子和分子的综合作用。例如，巴比妥类药物名称解离常数分子类型%药物效应未取代巴比妥酸4.120.052无效单取代5-苯基巴比妥3.750.022无效乙基巴比妥7.050.00苯巴比妥7.450丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥8.079.92己基巴比妥8.490.00 1，3，5-三乙基-5-苯基巴比妥和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，和，22，A，B型检查题1-4甲孕酮乙甲基睾丸素雌二醇苯丙酮甲羟孕酮1。 类固醇激素治疗雄激素缺乏症2。手术前后或骨折后不愈合。临床注射用黄体酮4。孕酮与雌激素配伍作为避孕药5-8丙酸睾