基于结构的药物设计PPT课件

.第1，4章基于结构的药物设计，structure-baseddrugdesignsbdd，2、3，1.1受体理论和药物受体相互作用1.2药物结构与生物活性的关系1.3基于结构的药物设计。4，1.1受体理论和药物-受体相互作用受体：识别和结合生物活性物质，产生生物效应的结构。生物活性物质：内源性活性调节剂：维持身体功能的基本生理机制。外源药物：介入身体的生理生化作用。5，外源药物受体激动剂：药物和内源性物质一样，产生类似的生物作用。受体拮抗剂：药物与受体结合，抑制内源性物质与受体的结合，抑制生物作用。6，1 . 1 . 1 . 1药物-受体相互作用，空间形状共识互补诱导共识*通过各自的变结构，形状互补相互作用力耦合特性互补，7，a .空间形状协议：受体生物大分子的结构不对称，药物和受体的形状互补，才能产生效果。肾上腺素能刺激-和-肾上腺素受体，异肾上腺素能刺激-肾上腺素受体，肾上腺素，异肾上腺素。在8，3d因子影响药物的多种对应异构体中，只有一个能与受体特殊结合。-OH的三维结构对活动有重要影响。-碳构成r的肾上腺素左手是-碳构成s的右手体的12倍。9，一个对映体完全占据受体结合部位，另一个对映体只能部分匹配。10，b .诱导结合受体与配体相互作用时，受体结合部位因药物诱导而发生结构变化；柔性药物分子也发生结构变化，诱导可逆转的互补性遵守。11，12，c .相互作用力是化学反应(即结合)，分子间作用(即结合)，药物-受体相互作用的类型和特性：共价键离子结合氢键疏水结合结合离子-偶极耦合范德华力偶极诱导偶极，13，有机磷农药可能会失去乙酰胆碱分解酶中乙酰胆碱酯酶的羟基酯化，从而失去水解乙酰胆碱活性。共价键：两个或更多的原子一起使用它们的外部电子，达到电子饱和状态，构成了比较稳定的化学结构。这里指的是PX:有机磷酸盐杀虫剂。x:表示偏离。PE:磷酰化酶，反应的三个阶段是(1)形成可逆复合物(酶的阴离子部分)。(2)磷酰化反应。有机磷是亚实化反应对AchE的抑制作用。(3)酶的复活。14，范德华力(VDW)存在于三种作用力：分散力、诱导力和取向力、发散力：所有分子或原子之间。分子随电子运动的瞬间偶极间的作用力。分子越变形(一般分子量越大，应变越大)，分散力越大。分子的电离潜力越低(分子中电子的数量越多)，分散力就越大。15，取向力在极性分子极性分子之间发生。极性分子相互靠近时，分子的永久偶极之间会吸引相同的磁极和磁极，使分子在空间中向一定方向吸引，处于相对稳定的状态。这种永久偶极之间的魅力称为取向力。取向力与分子的偶极矩平方成正比。也就是说，分子的极性越大，取向力就越大。16，诱导力：极性分子-非极性分子-极性分子之间存在诱导力。极性分子接近非极性分子时，极性分子永久偶极产生的电场由非极性分子极化产生诱导偶极。永久偶极和感应偶极之间的魅力称为感应力。诱导力也存在于极性分子之间，对极性分子来说是额外的取向力。17，疏水缔合：疏水缔合的本质与两个组的疏水相关，如果不是两个组之间的共享或非共享作用，两个组的任何一个区域对水都有排斥作用，因此将两个组相互联系。，18，氢键：氢原子与负电杂原子和共价相结合，形成与其他不共享电子对的杂原子的弱静电引力。19，氢键，20，氢键，21，离子结合(ionicbond，ion-ionbond)两个带相反电荷的离子之间的静电重力。22，在偶极-偶极作用、医药和受体分子中，碳原子与n、o、s、卤等电负性更大的原子相结合时，由于电负性更大的原子的诱导作用，电荷分布不均匀，电子的不对称极性分子本身存在的偶极是固有的偶极。23，非极性分子由非极性分子或极性分子诱导的偶极作用诱导(induceddipoleinteraction)。24，离子-诱导偶极(ion-induceddipoleinteraction)，药物分子的偶极由来自生物大分子的离子诱导产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合体起着重要作用，但这种离子-偶极的作用远比离子引起的静电作用弱离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常在羰基化合物中发现。25，1.2药物的结构和生物活性的关系。26，27，1.2.1药圆组(pharmacophore或biophore)是指一系列生物活性分子共同的、对药物活性做出决定的分子片段及其三维空间位置结构特征。被受体识别，被受体结合点起着重要作用。与受体结合，产生特定的生理活性。结构相似的化合物往往有类似的药理作用。28、砂为新笛米丁苯芥，双-氯乙烯氨基，29，阿片类止痛药的药圈，30，1.2.2毒性组(toxicophore)，在一些药物中，如果药物产生的生物效应是毒性，则该组是毒性组。毒性组通常存在于对病原体(微生物或癌细胞)的化疗药物中，毒性的选择度越高，安全性越高。其他种类的药物应避免毒性组或潜在毒性组(在体内变形，可能产生毒性组)的存在。31，1.2.3药圈，参与体内药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程的药物内组本身没有重要的生物活性，决定了药物的药动学特性。药动器通常模拟自然中存在的物质，例如氨基酸、磷酸、糖基等生物代谢基本物质，通过化学键与药圆组结合，使药物分子具有容易携带的性质。可以改变身体的药物运输或定位作用。沙子是新的嘧啶苯芥末，双-氯乙烯氨基，32，1.2.4药物结构，主导结构：有机化合物分子中碳-碳单键的自由旋转导致了与碳原子相连的原子或群的相对位置发生变化，从而产生了几种不同的空间排列方法，称为该分子的结构。其中能量最低的结构最稳定，称为优势结构。，活性结构：药物为了与受体的结合部位结合而进行的结构重组，形成了能量高的特定结构模型，即活性结构。药效结构：药物分子和受体结合时采取的实际结构不一定要采取其优势形态，实际形态是药效结构。33，药效结构，34，1.3基于结构的药物设计，间接药物设计直接药物设计，35，第2节计算机辅助药物设计computer-aideddrgdesign，36、37，2.1利用计算机辅助药物设计、计算机计算、逻辑判断、图形显示等功能合理的药物设计特性：从经典的定量结构-主动关系发展到三维定量结构-主动关系。设计上的大量计算、数据的存储和处理、显示、预测等都由计算机完成。可视化药物-受体作用。38，2.2计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术，计算机辅助，原因和目标的确认，化合物分析准备，分子建模，39，2.3计算机辅助药物设计的重要性，有目的的新药开发指南，减少实名和偶然性。加快新药开发速度，节约人力、物力、财力。为研究者提供理论思维的可视化表达，直观设计，理解和解释实验结果。限制：只是辅助工具，仍然需要研究者的经验判断和指导。40，2.4.1三维结构的理论计算方法，2.4CADD的基本理论和技术，41，量子化学(quantumchemistry)，1913年，Bohr只能处于原子的电子包含基态的指定状态，电子在两个恒定状态之间切换以改变其能量，同时发射恒定波长光的光的波长是恒定状态之间的能量差3354量子论，量子力学是微观粒子(电子)利用波函数描述粒子的运动状态，用薛定谔方程确定波函数的变分规律，计算每个物理量。42，量子化学是用量子力学的基本原理和方法研究化学问题的学科。从微观的角度研究分子的电子结构、结合特性和规律、各种光谱和光谱以及分子之间的相互作用，从而明确物质的特性、结构和特性的关系。计算方法：从计算分子各种参数(如分子结构、电子结构、总系统能量、各轨道的分子信息)开始的半经验计算方法。43、使用初始计算(abinitmioethods)、基本物理常数和元素的原子数，在没有实验参数的情况下解决定dingdingrdingrequation方程(schrdingerequation)的计算结果，精度高，可靠性大，但计算量大，44，利用实验值拟合的经验参数，显着提高计算速度，降低计算精度的semi-经验计算方法(sempiricalmethods)。MOPAC和AMPAC等半经验计算软件。45，可以计算量子化学计算的优缺点，分子的理化参数，分子结构的电子分布以及对亲电试剂或亲核试剂容易反应的部位。仅适用于计算分子量小的分子、计算时间长、基于46、分子动力学、经典牛顿力学方程的分子的平衡结构和能量的方法。分子内原子间存在化学键，标准键长，键角等，分子内也存在非键相互作用。分子调整自己的结构，尽可能地提出原子位置的最佳布局。由于计算很小，在分子动力学中，可以研究包含数千个原子的分子体系，例如有机小分子、生物大分子等。力场中的总能量，即总分子能量=耦合非耦合作用，47，结合能的构成为：48，力场中的总能量，即总分子能量e total: e total=EC ebet ev eh ee edec键的扩展能量Eb键角的弯曲能量Eb键角，49，分子动力学计算的优缺点，分子总能量计算速度优势结构的快速计算时容易陷入局部最小的能量，50，分子动力学，原子在某一瞬间运动改变了它的坐标。用原子的牛顿运动方程计算每个原子的位置、作用力和加速度，根据分子瞬时运动状态模拟分子运动过程。计算系统的热力学和其他宏观特性。51，分子处于一系列结构的相互变化平衡。分子起功能作用的时候往往伴随着结构运动。分子动力学是研究分子结构及其他性质随时间变化的重要工具。计算机模拟灵活的分子低能结构，52，2.4.2结构空间搜索方法，53，系统能量的变化是能量表面，54，系统搜索法，系统地搜索整个结构空间，并转到寻找能源最低点的多维面。在搜索条件内不忽略结构。最基本的系统搜索方法是网格搜索(gridsearch)，也称为树搜索。，55，非系统搜索法，分子动力学法搜索结构空间，势能的波动对应于分子结构的变化，当总能量出现最小值时，寻找低能结构。Monte Carlo方法(MonteCarloMethod)是一种统计采样方法，通过在已解决空间中随机采样并计算目标函数，从足够的采样点寻找更高质量的最佳解决方案作为最终解决方案。模拟退火法(simulate nealinear galgorithm)在高温下进行分子动力学模拟，在分子系统中有足够的能量，搜索整个结构空间。在结构空间中，选择相对能量较少的形态，逐渐冷却热量，然后进行分子动力学模拟，最小化，然后去除能量高的形态，得到整体优势结构。56，2.4.3分子三维结构测量，x射线晶体学核磁共振，药物分子结构，生物大分子结构，生物大分子-配体复合结构。57，通过X射线结晶学(X-raycrystallography)、衍射位置、强度计算、原子坐标值读取、分析结构获得晶体空间结构的计算机分子模型技术，可以将上述数学数字和符号转换成高分辨率分子。58，化合物测定由单晶蛋白质结晶蛋白-药物复合结晶x射线晶体学确定。59，核磁共振技术(NMR)可以测量溶液的分子结构上的结构，在生物环境中更好地表示分子，还可以研究动力学特性。蛋白质或核酸可以得到与药物相互作用的形式。60，2 . 4 . 4 . 4分分子模拟(MM)，使用计算机图形的分子模拟技术(computer，aidedmolecularmodeling，CAMM)是研究三维结构的有效手段计算机，61，表示分子结构的物理模型，62，分子结构的计算机分子模型，特征以多种方式出现在屏幕上，显示自由运动的分子-围绕家庭轴旋转-旋转到特定部分-通过在屏幕上旋转特定键，可以操纵分子。-原子间距、角度、分子体积、表面积、分子形态-分子的电子特性、氢键、供体/受体或填充组的特性显示了分子之间的相互作用。63，线型模型，计算机分子模型的表示，64，条形模型，65，球杆模型，66，线型点模型，67、