HIV蛋白酶抑制剂合成.ppt

艾滋病毒蛋白酶抑制剂的合成，1，3，2，主要内容，4，艾滋病简介，艾滋病毒蛋白酶抑制剂的功能，常用的六种药物，分析六种药物的合成途径，艾滋病是获得性免疫缺陷综合征，它是一种临床综合征，其中人体防御功能缺陷(尤其是细胞介导的免疫功能缺陷)是由人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)感染引起的易发生机会性感染和肿瘤。其感染途径主要是通过性接触、血液和母婴(妊娠、分娩、哺乳)三种途径。艾滋病毒本身不会引起任何疾病，但是当免疫系统被艾滋病毒破坏时，人体由于抵抗力低而失去复制免疫细胞的机会，从而感染其他疾病并导致各种复合感染和死亡。艾滋病被称为“后世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。1.艾滋病导论2。艾滋病毒蛋白酶抑制剂艾滋病毒蛋白酶是由艾滋病毒基因产生的一种极其特异的酶，属于天冬氨酸蛋白酶。其功能是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多蛋白切割成各种活性病毒结构和酶。这一过程在艾滋病毒的成熟和复制中起着关键作用。研究结果表明，抑制酶的活性将产生无传染性的未成熟子代病毒，从而防止病毒的进一步感染。2。艾滋病毒蛋白酶抑制剂，艾滋病毒蛋白酶是含有99个氨基酸残基的同型二聚体，其中Asp25和Asp25的羧基参与底物蛋白肽键的切割过程。在催化过程中，作为底物的多蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly 27的羰基形成一对氢键，Ile50和Ile50与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶底物的肽键被水解时，剪切的酰胺的羰基从sp2杂化平面变为双子二醇的sp3四面体构型的过渡状态，并且所形成的双子二醇的羟基与Asp25和Asp25形成一对氢键。三、常见的六种药物，沙奎那韦、安普那韦、利托那韦、洛匹那韦、奈非那韦和沙奎那韦是美国食品和药物管理局批准的第一批艾滋病毒蛋白酶抑制剂。它具有高效、高选择性的特点。这是鸡尾酒疗法的重要组成部分。药物合成过程的困难也是抗艾滋病治疗费用高的主要原因。(1)沙奎那韦的合成路线，iv。合成路线分析，英国葛兰素史克公司开发的喹哪啶-2-羧酸二水合物、天冬酰胺一水合物、喹哪啶-2-酰氯二水合物、ampnavir、化学名(3S)-四氢-3-呋喃N-(1S，2R)-3-(4-氨基N-异丁基苯磺酰胺基-1-苯基-2-羟丙基氨基甲酸酯于1999年5月在美国和日本上市。抑肽酶可防止艾滋病毒成熟所需的蛋白质前体的裂解，从而干扰病毒成熟过程，然后释放未成熟的非传染性病毒分子。本品吸收迅速，可与食物一起服用。此外，它还具有较强的抗病毒活性和良好的耐药性，因此具有良好的临床应用价值。(2)抑肽酶合成路线，L-苯丙氨酸，(2S，3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇，(2R，3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇，(2S，3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇，与(2S，3S)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇(以下简称利托那韦是美国雅培公司开发的一种强效蛋白酶抑制剂。它是白色至浅棕色粉末，有苦味。它是一种具有抗人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)活性的艾滋病毒蛋白酶抑制剂。它在艾滋病的临床治疗中有着重要的应用，“特别是利托那韦是应用最广泛的艾滋病病毒蛋白酶抑制剂，它与其他抗病毒药物联合应用在广泛使用的鸡尾酒疗法中，可以提高总有效率，降低不良反应的发生率，提高患者的生活质量和生存率”。因此，研究利托那韦的合成具有重要意义。(3)利托那韦的合成路线，L-苯基丙酸，以L-苯丙氨酸为原料，在碳酸钾和氢氧化钾的水溶液中与苄基氯反应，得到N，N-二苄基氨基-L-苯丙氨酸苄酯，然后以甲基叔丁基醚为溶剂，在酰胺钠的作用下与乙腈缩合，再与苄基氯化镁进行加成反应，得到2-氨基-5-(二苄基氨基)-4-酮-1。用硼氢化钠/甲磺酸和硼氢化钠/三氟乙酸试剂再次还原6-二苯基己烷-2-烯(中间体20)、烯胺和羰基，在底物手性中心的诱导下得到立体选择性产物10。硫代异丁酰胺、对硝基苯氯甲酸酯和中间体4-酮酸的合成与磺酰氯和氨水反应生成异丁酰胺，然后与五硫化二磷反应生成硫代异丁酰胺，再与1，3二氯丙酮反应生成23(4-氯甲基-2-异丙基噻唑)，然后与甲胺水溶液反应生成中间体12(2-异丙基-4-酮(n-甲基)氨基)甲基噻唑)。在催化剂的作用下，L-缬氨酸和对硝基苯氯甲酸酯得到N-(4-硝基苯氧羰基)-L-缬氨酸，然后与2-异丙基-4-(N-甲基)氨基)甲基噻唑(中间体12)在一水铽的四氢呋喃溶液中反应得到中间体4。以2-氯-5-羟甲基噻唑为原料，钯钯为催化剂，通过加氢脱氯得到5-羟甲基噻唑，然后与对硝基苯氯甲酸酯反应得到中间体2，中间体2溶于乙酸乙酯中，然后通入干燥的氯化氢气体反应得到(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯盐酸盐(中间体9)。中间体9的合成(4)洛匹那韦的合成路线，洛匹那韦是雅培制药公司从利托那韦开发的一种新的蛋白酶抑制剂。其结构与利托那韦相似，其作用机制与燃烧托那韦相同。它对艾滋病毒蛋白酶具有高效和特异性抑制作用。它的工作原理是阻止HIV-1成熟，从而阻断其传染性。因此，洛匹那韦的主要抗病毒作用是防止易感细胞被感染。它对整合的病毒DNA没有影响。(5)灯盏细辛的合成路线，化合物8-9的反应机理，化合物9-1