耐药结核病的治疗最新进展PPT参考幻灯片

耐药结核病的治疗,北京市结核病胸部肿瘤研究所马玙,1990-2001年,我国涂阳肺结核患病率下降50%我国结核病死亡率下降80%提前5年实现了联合国千年发展目标,结核病发病率、患病率和死亡率趋势（全球，1990-2012）,4,到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织194个成员国的70%）。,全球耐药结核病疫情,全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6%(2.1-5.1)复治病人：20.2%(13.3-27.2)MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%),中国（2007/08）新病人中MDR：5.7%复治病人中MDR：25.6%MDR病例中XDR：8.4%,印度新病人中MDR：2.2%复治病人中MDR：15%,6,92个国家和地区报告了至少1例XDR-TB（截止2012年底）,全球MDR中XDR平均水平9.6%中国MDR病例中XDR：8.4%,结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。化学治疗是结核病预防控制的重要策略之一。,1944年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗目前已有十余种抗结核药物基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究）和临床研究的进步确立了早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则确立了异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化疗（6-9个月）的核心药物确立了含强化期和继续期的全程治疗确立了化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇治疗确立了DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略,初治涂阳肺结核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32HRZE3/4HR39HRE或9HL2E治愈率85%90%，复发率2%-3%复治肺结核2HRZES/1HRZE/5HRE治愈率可达70%左右复治肺结核病例中，MDR-TB20.2%（全球）25.6%（我国）,结核病化疗存在的问题：,1.原发性耐药我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一耐药率35.2%，全球为17%2.获得性耐药复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球为35.0%3.疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口4.药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（11.90%）治疗失败及/或复发患者反复复治MDR-TBXDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病HIV/TB双重感染非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）,MDR-TB治疗存在问题,疗程长达18-24月(9-30月)、药物品种多近期疗效50%、60%耐受性差、不良反应发生率高复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右）是原发耐多药结核病的传染源有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘”MDR-TB病例中还可能包含pre-XDR-TB,ZhangY,etal,PZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行MDR-TB患者中，区分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物学技术：DNA测序（pncA,gyrA,rrs,etc）快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性EmergMicrobesInfect2012,1，e5,谷蕴婷（黄海荣），等,DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治疗的研究途径,研究开发新抗结核药物原有药物的修饰新方案的研究原有药物剂量的调整非抗结核药物的抗结核活性的探索原有药物新用途的开发药物外排泵抑制剂的研究治疗性疫苗介入治疗、外科治疗,一研究中的抗结核新药,二已有药物化学结构的修饰,LZDAZD5847、Radezolid、Sutezolid、Tedizolid等SQ109SQ609、SQ641CFZTB1-166PA-824Delamanid、TBA-354,三从新药到新方案的研究,2010.11TBAlliance、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺组成，NC001）正式开始进行临床试验,新方案研究,ZumlaAI,etal现已有包括21项药物敏感病例及6项耐药病例的新方案研究共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案LancetInfectDis2014,14:327-40,JindaniA,etal初治涂阳肺结核,2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg)非劣效性比较（Non-inferiority）,GillespieSH,etal,MerleCS,etal,含Bedaquilline的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究,Bedaquiline（TMC207),M.tbATP合酶抑制剂(ATP合酶是M.tbATP合成的关键酶)经P450-CYP3A4氧化代谢半衰期173小时(适宜间歇治疗)，强有力的抗菌活性开始于治疗的第四天后MIC0.002-0.06ug/mlMIC500.03ug/ml对敏感及耐药M.tb均有杀菌活性，与INH、RPF相当对多数慢生长NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐药)耐药相关基因atpE：点突变或缺失。转录基因阻抑物(Rv0678)也与之相关,RustomjeeR,etal,75例涂(+)肺结核未治患者，随机分组每日接受BDQ25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH300mg共7天,DiaconAH,etal,68例S+肺结核患者第1天分别接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg负荷量后，继而为每日100mg.200mg.300mg.400mg，检测14天EBA,DisconAH,etal,DiaconAH,etal,47例新诊MDR-TB,DiaconAH,etal,南非新诊MDR-TB患者(85%患者为空洞性肺结核)BDQ+BR(23)(400mg/日)8周、200mg/日TIW24周，Placebo+BR（24）,DiaconAH,etal,160例S+新诊MDR-TB患者分别接受BDQ400mg/日2周和BR，200mgTIW22W+BR,KurbatovaEV,etal,总结分析9个国家MDR-TB1254例的治疗结果：75.9%（952例）对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加拉VanDeun方案；24.1%（302例）对FQs和二线注射药耐药则采用含BDQ方案；9月方案组DST：敏感药物的中位数为5种；BDQ组DST：敏感药物中位数为3种，其中26%2种。总治疗成功率9月方案66.1%(国家间差异：90%-50%)含BDQ方案39.9%(国家间差异：90%-10%)附：Estonia(24),Latvia(89),Peru(194),Philippine(386),Rusia(96),SouthAfrica(281),SouthKorea(96)，Thailand,TaiwanEmergInfectDis2015,21(6):977-83,FieldSKBDQ临床应用面临的挑战,QTc间期延长与具有肝细胞色素P450CYP3A4诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂（依托那韦，沙奎那韦）的相互作用用药不当可产生耐BDQMtb菌株TherAdvinChronicDis2015,6(4):170-184,BlairHA,etal,Delamanid(OPC67683)新的硝基-二氮-咪唑并噁唑药物甲硝哒唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成对敏感和耐药M.tb均具有体内外抗菌活性MIC0.006-0.012ug/mlMIC900.006-0.024ug/ml对RFP、INH、EMB或SM未证明有拮抗作用,BlairHA,etal,Delamanid(OPC67683)FIC指数试验与上述药物有协同或部分协同作用小鼠模型：降低95%CFU的剂量(mg/kg)DLMRFPINHEMBSMPZA0.6253.55.016040160半衰期30-38h进食后生物利用度可提高2.7倍耐药相关基因：分枝杆菌F420基因(RV3547，fgd，FbiA,fbiBfbiC)Drugs2015,75：91-100,GuptaR,etal,OtsutkaPharmaceuticalDevelopment抑制琥珀酸脱氢酶;调节分枝杆菌钙的代谢;干扰分枝杆菌低O2环境下的有氧呼吸；抑制Mtb药物外排泵作用。,IngrenJ,etal,MartinsM,etal(葡萄牙),BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv106CFU后30天后开始不同剂量TDZ治疗(0.05-0.5mg/日)0.5mg/日治疗1月肺组织CFU0.5mg/日治疗300天，M.tb仍存在，但较对照组CFU明显降低(1106110-2)InVIVO2007,21(5):771-5,vanSoolingenD,etal,BALB/c小鼠感染Mtb(敏感与MDR)后，每日口服TDZ32mg及70mg/kg并标准一线治疗：肺组织CFU(敏感与MDR)显著减少在小鼠药物敏感结核病TDZ与HRZ有明显的协同作用PLoSOne2010,5(9):piie12640,AbbateE,etal(Argentina),XDR-TB12例TDZ治疗后10例治愈RevistaArgentinadeMedicinaRespiratoria2007,1:19-25,AmaralL,etal,印度孟买Hinduja医院接受二线抗结核治疗1年痰菌仍阳性的XDR-TB10例接受TDZ治疗（75mg/日）6周咳嗽消失、退热、体重恢复InterJAntimicrobAgents2010,35:524-6,硝基咪唑类DesaiCR,etal,137例重度肺结核患者随机分组接受metronidazole(400mg3/日)或安慰剂2个月（单盲）同时接受SM0.75/日INH0.3/日RFP0.45/日,WayneLG,etal,Metronidazole是冬眠菌的杀菌剂AntimicrobAgentsChemother1994,38:2054-8,BrooksJV,etal,C57BL/6小鼠M.tb雾化吸入感染后80-100天的慢性结核病予以MTZ15mg/kg/日，细菌负荷量减少AntimicrobAgentsChemother1999,43:1285-8,LinPL,etal,低剂量(25CFU)感染猕猴6-8月形成LTBI分别接受2HR、2MTZ或6H，继而以抗TNF-Ab治疗5周，诱发LTBI“复燃”解剖发现：宏观病理学、细菌学及播散三方面的评估：6H可以有效的防止Adalimumab导致的“复燃”，4/5达到灭菌状态2HR及2MTZ有效，各有2/7、2/10达到灭菌状态ProcNatlAcadSciUSA2012,23JUL,附：可引起QT间期延长的药物,硫利达嗪莫西沙星等FQs利奈唑胺（较少见）Bedaquiline(TMC-207)Delamanid三唑类抗真菌药(伏立康唑、伊曲康唑),六药物外排泵抑制剂的研究,胡志东，等,外排泵是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白。Cole等运用基因组学方法预测Mtb有Rv0783、Rv0948、Rv1145等20个外排泵蛋白：,分枝杆菌药物外排泵系统（Effluxpumpsystem）Zhang等pncAPZAPOA(M.tb同位素标记的POA积聚）,pncAPZAPOA(NTM的药物泵活跃、泵出POA）Zhang等利血平为POA外排泵的有效抑制剂M.tb对PZA敏感性可提高3倍,M.tb与RFP,OFLX接触可诱导TAP（RV1258C）表达M.smegTAP的表达可导致对SM的MIC增高4-8倍Rv1258C敲除后则提高敏感性药物外排泵抑制剂：异搏定Verapamil利血平ReserpineCCCPCarbony-cyanidem-chloropheny-hydrezone(特异药物泵的抑制剂）Ouabain(毒毛花甙G）,邝小佳等，（2008）广州胸科医院,42株耐药结核分枝杆菌临床分离株利血平对DR-TB株无抑菌作用利血平可使CPFX-R株复敏（6/6）利血平使RFP-R株复敏只有2株（2/14）RFP&CPFX-R（22/22）,逢宇,等（2012）,单耐RFP23株rpoB突变率69.6%(16/23)无rpoB突变的7株20个不同药物外排泵基因的表达显示Rv2936、Rv.783可能为RFP-R相关的药物外排泵基因中国防痨2012,34:275-9,七植物类药物的抗结核活性及其他,LuJ,etal,通过感染MDR-TB菌株大鼠模型的研究发现：猫爪草（RadixRanunculiTernati）苦参（RadixSophoraeFlavescentis）夏枯草（PrunellaVulgarisL）狼毒（StellerachammaejasmeL）四种中药的提取物能通过上调基因转录水平，增强大鼠的细胞介导的免疫功能RT-PCR检测结果：IFN、IL-12、mRNA水平显著增高IL-4、IL-10、mRNA水平显著降低MolMedRep2013,8(1):227-32,BukhariSN,etal(马来西亚),姜黄素（Curcumin）已有多种修饰的类似物,其中，Chalcone衍生物（查尔酮，苯基苯乙烯酮）具有抗结核活性：12.5ug/ml时可具有90-92%的抑菌作用MedChem2013,9(7):897-903,ChangtamC,etal（泰国）,姜黄素的修饰类似物具有强抗MDR-TB的活性Isoxazole（MIC为0.09ug/ml）：高于姜黄素1131倍高于KM18倍高于INH2倍Compound53抗MDR-TB临床株MIC0.195-3.125ug/mlEurJMedChem2010,45(10):4446-57,AgrawalDK,etal(印度),从Curcumalonga分离的类似物具有抗H37Rv活性DemethoxycurcuminMIC200ug/mlCompound6MIC7.8ug/mlPlantaMed2008,74(15):1828-31,SilinDS,etal(UK),综述了Amyxin、Amizon、Anand