抗精神失常药.ppt

1,第二十章抗精神失常药Chapter20Thedrugsfortreatmentofpsychiatricdisorder,2,抗精神病药Antipsychoticdrugs,第二十章抗精神失常药,抗躁狂药antimanicdrugs,抗抑郁症药antidepressants,抗焦虑药antianxietydrugs,3,第一节抗精神病药,精神分裂症（Schizophrenia）是一种常见的严重精神障碍,特征表现为丧失现实联系(精神错乱),幻觉(虚假知觉),妄想(虚假信念),思维异常,情感平淡(情感范围受限),意志减退以及工作和社会功能紊乱。,4,第一节抗精神病药,抗精神病药对I型精神分裂症病人疗效较好;II型可能加重。,5,阳性症状,尾状核,第一节抗精神病药,阴性症：额叶多巴胺功能低下,阳性症：边缘系统多巴胺功能亢进,6,通路功能黑质-纹状体锥体外系运动功能高级中枢结节-漏斗分泌下丘脑激素，调控垂体激素分泌中脑-边缘叶调控认知、意识活动中脑-皮质调节情绪和情感表达,中枢神经系统DA通路,作用机制,7,精神病院的医生将暴躁的病人绑在床上，安定药物出现之前，对狂暴的精神病人只能采取强制性的手段,8,治疗精神分裂症方法：,休克疗法胰岛素休克（昏迷治疗30-60次为一疗程)电休克（每周2-次，12次为一疗程，症状控制后停用）。外科手术治疗-额叶白质切除术药物治疗,经典、非经典两类药物,第一节抗精神病药,9,经典的抗精神病药,噻嗪类：脂肪族（二甲胺族）：氯丙嗪、丙嗪、三伏丙嗪等哌嗪族：氯吡嗪、三氟拉嗪、奋乃静、氟奋乃静等哌啶族：美索达嗪、硫利达嗪等丁酰苯类：氟哌啶醇等硫杂蒽类：氯普噻吨、氟哌噻吨等其他类：五氟利多、匹莫齐特等,10,常用吩噻嗪类药的作用和剂量比较,低剂量/高效价,高剂量/低效价,-CF3Cl-SCH3-H,吩噻嗪母核,11,氯丙嗪chlorpromazine,冬眠灵wintermin,药理作用及临床应用,镇静、抗精神病镇吐对体温调节的影响加强中枢抑制药的作用,植物神经系统,内分泌系统,-R阻断效应M-R阻断效应,PRL(催乳素)FSH(卵泡刺激素)LH(黄体生成素)ACTH（促肾上腺皮质激素）GH(生长激素),12,临床应用,精神分裂呕吐和顽固性呃逆低温麻醉和人工冬眠,13,下丘脑腺垂体效应PIFPRL乳房肿大、泌乳等LH-RHFSH、LH抑制排卵CRHACTH糖皮质激素分泌GRHGH影响生长,抗精神病药对内分泌系统的影响,14,体内过程1.口服、注射均可吸收；2.与血浆蛋白结合率高90%；3.脂溶性高;主要被肝药酶代谢，代谢产物大多数没有活性，代谢产物主要经肾排出体外，遗传、年龄是影响代谢和排泄的主要因素。老年患者需减量不同个体血药浓度可相差10倍，给药时应注意剂量个体化；在体内消除和代谢随年龄递减，老年患者需减量。,15,急性肌张力紧张acutedystonia帕金森综合症parkinsonssyndrome静坐不能akathisia迟发性运动障碍tarivedyskinesia3.神经阻滞药恶性综合征4.药源性精神异常5.惊厥与癫痫6.其它,不良反应1.一般不良反应2.锥体外系反应,16,药物的相互作用1增强中枢抑制药作用；2抑制DA-R激动剂及左旋多巴的作用；3去甲基代谢产物可阻止神经末梢摄取胍乙啶，逆转其降压作用；4肝药酶诱导剂可加速氯丙嗪代谢。,17,氯丙嗪,中枢作用,外周作用,阻断-R,阻断DA-R,内分泌紊乱,阻断-R,抑制体温调节中枢,阻断M-R,镇静,嗜睡,抗精神分裂症,镇吐,锥体外系症状,PRLFSH、LHACTHGH,降温（人工冬眠）,改善微循环,降压、心率,体位性低血压,鼻塞,口干、便秘、视物不清,抗休克,18,特异性DA-R阻断药,5-HT-R阻断药,5-HT2-R及D2-R阻断药,非经典抗精神病药,19,非经典抗精神病药,5-HT2A/D2受体混合阻断作用,且5-HT2A-R阻断作用大于D2-R;2.影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小，并能调节谷氨酸受体介导的功能和行为；3.药物对阳性症状和阴性症状同样有效;4.有更好的药物耐受性。,药理特点,20,1.对D2-R亲和力弱，对D4-R亲和力强，对黑质-纹状体DA-R影响小。2.具有广谱(、型)、疗效高，显效快，锥体外系及内分泌反应轻。3.也可以阻断5-HT2A-R，协调5-HT与DA系统平衡和相互作用。4.常见的不良反应有恶心、呕吐、流涎、心率加快、视力模糊、体位性低血压等，以流涎较突出。5.严重的不良反应是骨髓毒性及粒细胞减少。,特异性DA-R阻断药氯氮平（clozapine）：广谱神经安定药,舒必利、奥氮平、瑞莫必利、泰必利、洛沙平等,21,5-HT-R阻断药,22,5-HT2-R及D2-R阻断药,利培酮（risperdone，维思通risperdal）,第二代非经典抗精神病药物，对5-HT2-R及D2-R均有阻断作用，且阻断5-HT2-R的作用大于D2-R，对其他受体作用弱。改善患者认知功能和继发性抑郁，是该药不同于其他药物的特点。药物有效剂量小、用药方便、见效快、锥体外系反应轻，抗胆碱及镇静作用小，所以患者治疗依从性好。,23,第3代非经典抗精神病药,阿立哌唑（aripiprazole）,部分激动D2受体与5-HT1A受体,同时拮抗5-HT2A受体;与D3受体也有高亲和力;其他与之具中度亲和力的有:D4、5-HT2C、5-HT7、1、H1等受体;而与M受体几乎无作用。可通过血脑屏障，与D2受体的结合随剂量的增加而增加，可以下调亢进的多巴胺活动，改善阳性症状，上调低兴奋状态的多巴胺神经元，改善阴性症状和认知功能。维持正常的多巴胺生理功能，不影响运动功能和催乳素水平。不良反应:头痛，失眠，嗜睡，小便失禁，静坐不能等。,24,第二节抗躁狂症药,躁狂抑郁症发病机制,25,抗躁狂药,碳酸锂lithiumcarbouate,作用机制,对电解质和离子转运的影响置换细胞内Na，降低细胞兴奋性；对神经递质的影响抑制脑内NA、DA的释放，并促进再摄取，减少NA、DA的更新率，降低突触间隙NA、DA浓度；增加Ach的生物合成，增强中枢Ach的功能；增强5-HT神经传导功能；对第二信使的影响抑制PLC，肌醇合成，抑制磷脂酰肌醇系统；抑制AC，使细胞内cAMP减少。,26,锂盐的不良反应（安全范围窄）,27,碳酸锂的禁忌症,28,第三节抗抑郁症药,29,抑郁症将成为二十一世纪人类第二大杀手,情绪障碍，总觉得高兴不起来，或易怒，自我评价过低，或自责，或有内疚感，甚至反复出现想死的念头，或有自杀行为；睡眠障碍，特别是早醒应引起高度重视，也有睡眠过多者；动力缺乏，总感到自己象一架生锈机器，反应迟钝，精力明显减退，无原因的持续疲乏感；生理欲望明显减退；,30,Stress-Depression,机体受到各种有害刺激或处于不利环境时，ACTH（促糖皮质激素分泌激素）和糖皮质激素分泌增加的反应.几乎所有的抑郁症病例均可询问出作为诱因的因素。如事业受挫、工作困难、人际关系紧张；意外伤残和患严重的躯体疾病等。,31,第三节抗抑郁症药,32,第三节抗抑郁症药,33,三环类抗抑郁药tricyclicantidepressants,TCAs,1,单胺氧化酶抑制药monoamineoxidaseinhibitors,MAOIs,2,选择性5-HT再摄取抑制药selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs,3,选择性NA再摄取抑制药selectivenorepinephrinereuptakeinhibitors,NRIs,4,第三节抗抑郁症药,5-HT和NA再摄取抑制药serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs,5,NA能与特异性5-HT能抗抑郁药noradrenergicandspecificserotonergicantidepressants,NaSSA,6,1,1,7,34,三环类抗抑郁药tricyclicantidepressants,TCAs,t1/2924hr,t1/21476hr,t1/21740hr,t1/21893hr,吩噻嗪类,35,慢性应激,HPA轴兴奋,高皮质酮血症,海马部某些神经细胞凋亡,皮质类固醇受体数目减少,HPA轴亢进状态维持,突触后5-HT1A受体数目减少,NE减少,5-HT突触前神经元减少,5-HT减少,抑郁症,衰老,遗传因素,脑损伤性疾病,海马体积减小,HPA轴-下丘脑-垂体-肾上腺轴,36,慢性应激,HPA轴兴奋,高皮质酮血症,诱导海马部某些神经细胞凋亡,皮质类固醇受体数目减少,HPA轴亢进状态维持,突触后5-HT1A受体数目减少,NE减少,5-HT突触前神经元减少,5-HT减少,三环类抗抑郁药,四环类抗抑郁药,5-HT再摄取抑制剂,MAO抑制剂,HPA轴-下丘脑-垂体-肾上腺轴,37,慢性应激,HPA轴兴奋,高皮质酮血症,诱导海马部某些神经细胞凋亡,皮质类固醇受体数目减少,HPA轴亢进状态维持,突触后5-HT1A受体数目减少,NE减少,5-HT突触前神经元减少,5-HT减少,抗糖皮质激素治疗,突触前5HT1A受体抑制剂,增加,突触后5HT1A受体激动剂,增加,HPA轴-下丘脑-垂体-肾上腺轴,38,药理作用,中枢神经系统：抑制神经元再摄取5-HT、NA，从而提高突触间隙的单胺递质浓度，促进突触的传递功能;阻断1-R和HI-R；阻断中枢M-R，治疗PD，大剂量诱发癫痫。2.植物神经系统：阻断外周M-R；阿托品样反应；阻断-R，引起心血管反应。,三环类抗抑郁药tricyclicantidepressants,TCAs,39,苯乙肼(phenelzine),反苯环丙胺(tranylcypromine),单胺氧化酶抑制药monoamineoxidaseinhibitors,MAOIs,非选择性单胺氧化酶抑制剂：,作用机制不可逆地抑制MAO，使单胺递质NA，5-HT，DA降解减少，突触间隙递质水平上升，从而起到抗抑郁作用。,40,单胺氧化酶抑制药monoamineoxidaseinhibitors,MAOIs,临床应用1抑郁症：主要用于轻、中重度抑郁症，包括抑郁神经症，可作为重度抑郁症的二线药，也可以用于对其他抗抑郁药无效的患者。2其他：慢性焦虑伴有恐怖、伴有焦虑的强迫症、惊恐发作、进食障碍等也有较好的疗效。,不良反应1.抗胆碱能作用;2.肝脏毒性;3.高血压危象;4.反苯环丙胺不仅抑制DA降解，还可以引起DA释放和重摄取，因此中枢兴奋作用强，可增强燥郁症患者燥狂表现。,41,吗氯贝胺(moclobemide),选择性单胺氧化酶抑制剂：,抑制MAO-A，与非选择性MAOIs相比有选择性强、可逆性、作用短暂的特点，并且“酪胺反应”弱。临床除用于各种抑郁症外，尤其对老年抑郁症、非典型抑郁症、伴焦虑，恐怖症状的抑郁患者效果良好。不良反应较非选择性MAOIs少。,42,选择性NA再摄取抑制药selectivenorepinephrinereuptakeinhibitors,NRIs,地昔帕明(desipramine),去甲替林(nortriptyline),三环结构,43,阿莫沙平(amoxapine),马普替林（maprotiline）,四环结构,44,选择性5-HT再摄取抑制药selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs,氟西汀（fluoxetine）百忧解,帕罗西汀（paroxetine）赛乐特,舍曲林（sertraline）郁乐复,45,文拉法辛（venlafaxine）,怡诺思,5-HT和NA再摄取抑制药serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs,药物通过抑制5-HT，NA的再摄取发挥抗抑郁作用。对DA再摄取有轻微的抑制作用，对MAO无作用，与胆碱受体、组胺受体、肾上腺素受体等无亲和力。适用于各种抑郁症，还可以治疗广泛性焦虑。不良反应通常发生在治疗早期，在持续治疗过程中逐步减轻。主要不良反应包括消化道，中枢，性功能障碍。,46,米氮平(Mirtaz