药物化学课件

新药研究概论OutlineofDrugResearch,新药研究概论,引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization,Introduction,新药研发Rs,phosphorothioatelinkage,PeptideNucleicAcids(PNA),smallinterferingRNAs(siRNAs),ITALIC,2-O-methylribose,Leaddiscoveryandoptimization,分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化,从内源性活性物质发现先导物,酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等,5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,选定靶点组胺H2受体确立研发目标抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,肽模拟物,蛋白酶抑制剂,肾素的过渡态类似物抑制剂,羟基亚乙基等排体,Replacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitors,PeptidomimeticHIV-1proteaseinhibitors,腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂,1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。,IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂,RGD,Sibrofiban,Roxifiban,生物电子等排Bioisosterism,1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-,生物电子等排Bioisosterism,1921,Hckle1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体,氢化物置换规则Hydridedisplacementtheory,从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子pseudoatom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似,Hydridedisplacementtheory,生物电子等排Bioisosterism,1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系,生物电子等排Bioisosterism,50Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体,FriedmansBioisosteres,I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH-S-O-NH-(inaromaticring),生物电子等排Bioisosterism,70Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres,classicalisosteres,1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR,classicalisosteres,3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.CSib.=C=N+=P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-,nonclassicalisosteres,1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O-S-4.Carbonylgroup,nonclassicalisosteres,5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup,nonclassicalisosteres,8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen,BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors,Invitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacementofthepyridazinering,Anindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.,某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性,Topliss决策法,类似物变化的一般方法,剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药,剖裂物简化复杂结构,剖裂物简化复杂结构,同系物变换Homologyprinciple,A-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion,a,b,c,d,e,a.溶解度mol106/l,b.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol106,c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol106/l,d.25C时蒸汽压mm104,e.水/棉子油中的分配系数103,正第一醇,Gradation,n,E,E,n,活性递增,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,活性递增,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,C7,PAF-acether同系物的抗凝作用,0,200,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,Chainlength,GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性,0,10,20,60,30,40,70,50,n=2,n=3,n=5,n=4,n=1,Alternation,n,E,n,E,incomplete,complete,氨基喹啉类的抗疟活性,0,20,40,60,80,100,4,5,7,6,8,9,10,Effect,n,羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性,10,20,30,40,50,60,4,5,7,6,3,n,Inversion,Inversion,Carbachol拟胆碱药,Dibutoline抗胆碱药,引入烯键,插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。,引入烯键,在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。,引入烯键,引入烯键,作用相似，时间缩短,合环和开环,合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药,合环和开环,作用增强,合环和开环,合环和开环,合环和开环,氯胍前药,环氯胍,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布,引入大基团往往造成生物活性很大变化,引入大基团往往造成生物活性很大变化,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用,中枢积蓄致惊,将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用,引入极性或离子性基团，可限制药物分布,限制药物分布可改变药物的作用范围,限制药物分布可提高药物的选择性作用,改变基团的电性,诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动,诱导效应（+I/-I）,负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-,共轭效应（+R/-R）,同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR,孪药Twindrugs,拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。,双分子孪药,协同孪药,双效作用孪药,抗溃疡，治疗褥疮,通过间隔基相连,药效结构的拼合,药物合成的中间体作为先导物,抗结核,药物合成的中间体作为先导物,基于代谢转化发现和优化先导物,代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计,基于生物转化发现先导物,磺胺的发现,基于生物转化发现先导物,抗疟药环氯胍,保泰松的代谢活化,前药概念的提出,Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。,前药的概念,前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。,生物前体（bioprecursor）,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,载体连接前药,口服氨苄西林前药,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性,增加脂溶性以改善吸收和分布,口服无活性,口服吸收好,增加脂溶性以改善吸收和分布,提高角膜渗透，水溶液稳定存放,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site-specificdrugrelease虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,Site-directeddrugdelivery,异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响,Site-directeddrugdelivery,由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药,Site-specificdrugrelease,细菌,大肠抗炎,Site-specificdrugrelease,提高化学稳定性,消除不适宜的制剂性质,延长作用时间,增加水溶性,增加水溶性,三节前药Tripartateprodrug,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,+,spontaneously,Linker,Drug,+,三节前药Tripartateprodrug,口服吸收40,口服吸收9915min释出Ampicillin,协同前药Mutualprodrug,大分子药物载体系统聚合物前药,Polymerchain,So