肿瘤基础知识PPT课件VIP

肿瘤基础知识,CAR-T细胞部向莉伟2017.06.30,1,.,肿瘤的概念和特点肿瘤的生长方式和扩散肿瘤的组织结构肿瘤的异型性肿瘤的演进和异质化及分期肿瘤对机体的影响肿瘤的起源学说肿瘤的病因学和发病学肿瘤的治疗,2,.,一、肿瘤的概念和特点,3,.,肿瘤的概念,肿瘤（tumor）：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生(这种增殖既不符合生理的要求，也不受正常调控机制的控制)而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移并进入其他组织器官，而侵袭到其他部位的肿瘤恶性程度较高。肿瘤属于体细胞遗传。根据肿瘤的生物学特性及其对机体危害性的不同，将肿瘤分为良性与恶性，后者常见的为癌与肉瘤本质：细胞失去控制的异常增殖。,4,.,肿瘤性增生与非肿瘤性增生鉴别,肿瘤性增生非肿瘤性增生增生单克隆性多克隆性分化程度失去分化成熟能力分化成熟与机体协调性相对自主性具有自限性病因去除持续生长停止生长形态结构、功能异常正常对机体影响有害有利,5,.,肿瘤的特点,1、生长的自主性：即CaC可以逃避控制正常细胞增殖因素的调控作用，无限制生长。2、侵袭性和转移性：即CaC可以侵袭邻近组织或向宿主远处器官或全身扩散。3、去分化特性：即CaC往往丧失对正常C分化调节机制的反应，且缺乏成熟的形态与功能，处于去分化状态。4、可移植性：即将肿瘤C移植于同种动物或免疫缺陷动物体内，它能够再次生长，发展为与原发瘤完全相同的肿瘤组织。,6,.,肿瘤的特点,5、细胞接触抑制丧失：正常C在培养基中生长时，彼此接触后即停止生长，只能形成单层C，而Cac则不能抑制形成多层C6、体外培养时密度依赖性抑制丧失。7、贴壁依赖性生长特性丧失。,7,.,（一）肿瘤的生长速度,（二）肿瘤的生长方式,（三）肿瘤的扩散,二、肿瘤的生长方式和扩散,8,.,（一）肿瘤的生长速度取决于分化程度,良性肿瘤,恶性肿瘤,慢，呈间歇性生长,突然加快考虑恶变,快，呈持续性生长,血供相对不足，易坏死、出血,9,.,（二）肿瘤的生长方式,1.膨胀性生长,2.浸润性生长,3.外生性生长,10,.,1.膨胀性生长,大多数良性肿瘤的生长方式,11,.,大多数恶性肿瘤的生长方式,2.浸润性生长,12,.,3.外生性生长,与部位有关，良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长但恶性肿瘤会外生加浸润，恶性可形成溃疡。,13,.,肿瘤的生长,膨胀性生长外生性生长浸润性生长良性肿瘤多数以膨胀性或外生性生长方式为主，形态表现为结节状，界限清楚，包膜完整，不侵袭周围正常组织，一般缓慢生长，不明显破坏器官的结构和功能，但可对局部器官、组织造成压迫或阻塞。浸润性生长方式是恶性肿瘤的共性，在体表或腔道可表现为外生性、乳头状、菜花状；浸润性生长的肿瘤无包膜，界限不清，难以确认范围，生长迅速，侵袭性强，浸润周围组织，破坏正常组织器官结构，导致功能障碍。,14,.,病理学,（三）肿瘤的扩散恶性肿瘤的重要特征之一,1.直接蔓延,2.转移：血道转移淋巴道转移种植性转移,15,.,病理学,随着肿瘤不断长大，瘤细胞可连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束侵入并破坏临近正常组织或器官继续生长，称直接蔓延。,1.直接蔓延(directspread),16,.,2.转移(metastasis),（1）概念：是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤，这个过程称为转移。举例：肺转移性肝癌。,（2）常见转移途径,淋巴道转移,血道转移,种植性转移,17,.,是癌最常见的转移途径，多见于上皮组织的恶性肿瘤。瘤细胞淋巴管淋巴结（形成转移瘤）下一站淋巴结胸导管血液（血道转移）左锁骨上淋巴结转移常见,淋巴道转移,18,.,是肉瘤最常见的转移途径癌晚期也发生血道转移最常见于肝和肺转移各种恶性肿瘤均可发生。瘤细胞血液远隔器官形成转移瘤。,血道转移,19,.,血道转移瘤特点,毛细血管、静脉壁薄、压力低常见肺、肝、骨。转移瘤特点:多发、散在、界清、位于器官表面。癌脐：器官表面转移瘤结节，中央出血坏死、下陷,20,.,种植性转移,体腔内器官恶性肿瘤侵破表面，瘤细胞像播种一样种植在体腔内器官表面，形成转移瘤。,21,.,三、肿瘤的组织结构,（一）肿瘤的实质,（二）肿瘤的间质,22,.,（一）肿瘤的实质具有特异性,1.定义：是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。,2.特点：决定肿瘤的生物学特征以及每种肿瘤的特殊性,3.数量：一种肿瘤通常只有一种实质，少数肿瘤含两种或多种实质。纤维腺瘤、畸胎瘤,23,.,（二）肿瘤的间质没有特异性,1.组成：结缔组织和血管，肌成纤维细胞，伴淋巴管。,2.功能：支持、营养实质。血管丰富生长快,4.肌成纤维细胞：抑制瘤细胞游走、扩散。,3.淋巴细胞：机体对肿瘤的免疫反应，多则预后较好,24,.,四、肿瘤的异型性,25,.,（一）概念：肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。（二）分类：肿瘤组织结构的异型性肿瘤细胞的异型性,26,.,组织异型性,是指组织结构与其起源的组织比较在空间排列方式上有不同的差异。良恶性肿瘤均具有组织异型性表现：肿瘤细胞排列，极性，层次以及实质与间质关系。,27,.,细胞异型性,良性肿瘤细胞异型性小，恶性肿瘤异型性明显。表现：1细胞形态：大小不一，形状不一，瘤巨细胞。2细胞核：病理性核分裂，核浆比例失调。3细胞浆：多呈现嗜碱性。核蛋白体增多。,28,.,分化程度异型性恶性程度高小低中较大中低大高未分化显著很高,分化(differentiation)原始幼稚细胞发育为成熟细胞的过程。,异型性反应了肿瘤组织的成熟程度（分化程度）,29,.,五、肿瘤的演进和异质化,30,.,1.肿瘤的演进：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象。-生长加快、浸润周围组织、远处转移,2.肿瘤的异质化：由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。,附加的基因突变所致,31,.,32,.,肿瘤发生发展的5个阶段,癌前阶段：细胞已发生一定改变，但仍然不是癌，可以双向发展；原位癌(一般称为0期)：细胞刚刚发生恶变；浸润癌(一般用T代表)：细胞已由发生的部位向深处浸润；局部或区域性淋巴结转移(一般用N代表)：细胞由发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结；远处播散(一般用M代表)：指肿瘤细胞随血流转移到远处器官。,33,.,肿瘤的TNM分期,TNM分期主要是为适应手术治疗而制订的。在TNM三个字母右下方附加一些数字，表明某一具体肿瘤恶化的范围程度，T分为四级，N分为三级，M分为二级。T代表了原发肿瘤，根据肿瘤大小和局部范围分为四级(T1、T2、T3、T4)。N用以说明区域淋巴结的情况，按淋巴结的受累范围可分为四级(N0、N1、N2、N3)。M代表远处转移，M0代表无远处转移，M1代表有远处转移。,34,.,癌症的早、中、晚期,癌症的早、中、晚期与癌症的治愈率有密切的关系，临床医师常根据病情早、中、晚期采取不同的治疗方法。早期癌包括原位癌和I期癌，原位癌指原发部分的癌非常小，非常浅，没有转移性癌；I期癌指原发部位的癌小，只有23cm直径，无转移癌；早期是无淋巴结转移。中期癌指II期癌，原发部位癌有局部浸润，或有较少的区域淋巴结转移；III期癌在临床为中期偏晚，原发部位癌有广泛浸润，已有广泛的区域淋巴结转移；中期是有局部淋巴结转移但仍可切除。晚期癌在原发部位有广泛浸润，或有远地器官的转移性癌。,35,.,六肿瘤对机体的影响,36,.,良性肿瘤与恶性肿瘤比较,37,.,一、良性肿瘤,一般对机体影响较小，主要有：局部压迫和阻塞：良性肿瘤的主要影响。如“肠梗阻”，“气管狭窄”。继发性改变：肠息肉型腺瘤、膀胱乳头状瘤溃疡时出血、感染。内分泌性良性肿瘤：因分泌某种激素相应的内分泌症状。垂体前叶嗜酸性腺瘤巨人症或肢端肥大症；胰岛细胞瘤阵性低血糖。,38,.,二、恶性肿瘤,除有良性肿瘤的影响外，还因生长快、能浸润破坏组织、转移等，影响更为严重。并发症：可因浸润、坏死，并发出血、穿孔及感染。（不明原因的出血是危险信号）顽固性疼痛：浸润、压迫神经。恶病质：恶性肿瘤晚期消瘦、无力、贫血，全身衰竭状态。,39,.,七、肿瘤的起源学说,肿瘤的二次突变学说肿瘤的单克隆起源学说肿瘤干细胞学说肿瘤的多步骤遗传损伤学说,40,.,肿瘤的二次突变学说,两次突变学说一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传得来，为合子前突变,也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞本身，这就是两次突变（击中）说。两次突变说对一些遗传性肿瘤，如视网膜母细胞瘤的发生作出了合理解释。遗传型的视网膜母细胞瘤发病很早，并多双侧性或多发性。这是因为患儿出生时全身所有细胞已有一次基因突变，只需要在出生后某个视网膜母细胞再发后一次突变（第二次突变）。就会转变成为肿瘤细胞，故较易表现为双侧性或多发性。非遗传型视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个细胞在出生后积累两次突变，而且两次都发生在同座位，因而概率很小，因此发病较晚，不具有遗传性，并多为单侧性，但该座位如果已发生过一次突变，则较易发生第二次突变，这也是非遗传型肿瘤不是太少的原因。,41,.,肿瘤的单克隆起源学说,肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆最初由于某些因素导致某一细胞向肿瘤细胞转化，形成不可控制的细胞增殖，最终形成肿瘤致癌因子引起体C基因突变，使正常细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素的作用下，发展成为肿瘤C。即肿瘤C是由单个细胞增殖而成，也即肿瘤C是突变C的单克隆增殖C群，称“肿瘤的单克隆”。现在证明，所有的肿瘤几乎都是单克隆起源。也就是说病人的所有肿瘤细胞都起源于一个前癌细胞，最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤C的转化，随后产生不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。,42,.,肿瘤干细胞学说,43,.,肿瘤干细胞学说,44,.,肿瘤的多步骤遗传损伤学说,细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，需经过多阶段的演变，这些基因的激活、失活再也时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合即细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用。每个基因的改变只能完成其中的一个步骤，另一些基因的变异最终完成癌变过程，称“肿瘤的多步骤遗传损伤学说”。目前认为细胞癌变往往需要更多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变。在恶性肿瘤的起始阶段，原癌基因激活的方式主要表现为逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变，而染色体重排，基因重组和基因扩增等激活方式的出现则意味着恶性肿瘤进入演进阶段。,45,.,八、肿瘤的病因学和发病学,一、肿瘤发生的分子生物学基础,二、环境致癌因素及机制,三、肿瘤发生的内因及其作用机制,46,.,一、肿瘤发生的分子生物学基础,（一）癌基因,（二）肿瘤抑制基因,（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因,（四）端粒、端粒酶和肿瘤,（五）多步癌变的分子基础,47,.,（一）癌基因,1.原癌基因、癌基因及其产物,2.原癌基因的激活,编码促进细胞生长的基因序列,原癌基因,激活,癌基因,肿瘤,生长相关蛋白,结构改变,基因表达调节改变（过度表达）,异常蛋白,产生过量的结构正常的生长促进蛋白,靶细胞形成肿瘤,原癌基因(proto-oncogene)是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,48,.,（二）抑癌基因,对细胞增殖起负调控作用,缺失,发生肿瘤,抑癌基因的发现是从细胞杂交实验开始的，当一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合为一个杂交细胞，往往不具有肿瘤的表型，甚至由两种不同肿瘤细胞形成的杂交细胞也非肿瘤型的，只有当这些正常亲代细胞失去了某些基因后，才会形成肿瘤的子代细胞。由此人们推测，在正常细胞中可能存在一种肿瘤抑制基因，阻止杂交细胞发生肿瘤，当这种基因缺失或变异时，抑瘤功能丧失，导致肿瘤生成。而在两种不同肿瘤细胞杂交融合后，由于它们缺失的抑癌基因不同，在形成的杂交体中，各自不齐全的抑癌基因发生交叉互补，所以也不会形成肿瘤。抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，通常认为抑癌基因的突变是隐性的。,抑癌基因也称为抗癌基因。正常细胞中存在的基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用，但在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。,49,.,（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因,抑制凋亡，则促肿瘤促进凋亡，则抑肿瘤,DNA受损若修复基因失活促肿瘤,50,.,（四）端粒、端粒酶和肿瘤,决定复制次数,保持端粒结构，维持细胞复制活性,含有端粒酶活性,端粒(英文名:Telomeres)是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的帽子结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成，端粒酶可用于给端粒DNA加尾，DNA分子每次分裂复制，端粒就缩短一点(如冈崎片段)，一旦端粒消耗殆尽，细胞将会立即激活凋亡机制，即细胞走向凋亡。所以端粒其长度反映细胞复制史及复制潜能，被称作细胞寿命的有丝分裂钟。,51,.,二、环境致癌因素及机制,（一）化学致癌因素,（二）物理致癌因素,（三）生物致癌因素,最主要的致癌因素,52,.,（一）化学致癌因素,1.间接作用的化学致癌物,2.直接作用的化学致癌物,多环芳烃类：最多最广最密切,芳香胺和氨基偶氮类,亚硝胺类,真菌毒素,烷化剂类,其他直接致癌物,53,.,1.电离辐射指X射线、Y射线，亚原子微粒等,2.紫外线照射尤其是白种人皮肤癌,3.其他因素慢性炎症，热辐射、创伤和异物,（二）物理致癌因素,54,.,（三）生物致癌因素,1.RNA病毒,1）急转化病毒含有癌基因,2）慢转化病毒不含癌基因，但可以激活原癌基因,2.DNA病毒,1）人类乳头状瘤病毒（HPV）,2）EB病毒,3）乙型肝炎病毒（HBV）,3.幽门螺旋杆菌（HP）,4.寄生虫,55,.,三、肿瘤发生的内因及其作用机制,（一）遗传因素,（二）免疫因素,（三）其他因素,1.常染色体显性遗传,2.常染色体隐性遗传,3.肿瘤易感性遗传,1.肿瘤抗原,2.肿瘤的免疫逃逸,1.内分泌因素,2.性别因素,3.年龄因素,4.肿瘤和地理环境,56,.,正常细胞,DNA损伤,DNA修复失败,体细胞基因组突变,活化促进生长的癌基因,灭活肿瘤抑制基因,改变凋亡调节基因,细胞生长失控,细胞凋亡减少,克隆性扩增,侵袭和转移,肿瘤的演进,恶性肿瘤,血管形成,免疫逃逸,附加突变,遗传性DNA突变见于：DNA修复有关基因细胞生长或凋亡基因,获得性（环境性）DNA损伤因素：化学物电离辐射病毒,57,.,小结,1.从遗传的角度上，肿瘤是一种基因病,2