冠脉内血栓和无复流现象的机制及防治进展

.冠脉内血栓和无复流现象的机制和防治进展郭利玲综述高峰评审校作者单位： 716000陕西省延安市，延安大学附属医院心内科三病区作者简介：郭利玲硕士研究生主要从事冠心病基础和临床研究的Email:1501874196通信作者：高锋Email:摘要：直接经皮冠脉介入(primarypercutaneouscoronaryintervention，pPCI )目前为急性ST上升型心肌梗塞(ST-segmentelevationmyocardialinfarction，ste pPCI虽然能取得较好的临床治疗效果，但即使在成功介入治疗后，也不存在复流和冠脉血栓远端栓塞。 本文就近年来PCI介入治疗中无复流和冠脉血栓远端栓塞的形成、机制及其防治作一综述。关键词：心肌梗塞无复发现象的血栓通过皮冠脉介入急性心肌梗死(AcuteMyocardialInfarction，AMI )指心肌急性缺血性坏死，是目前心血管疾病常见的死亡原因之一。 近年来，欧洲心脏病学会(ESC )的最新指南1ppci被推荐作为STEMI患者再灌注治疗的优先策略(Ia )。 在PCI中，尽管冠状动脉血管通过造影开通了，心肌组织却低灌注的现象被称为“无复流(No-Reflow )”。 据统计，无复流选择性PCI的发生率为3%-6%，急性冠脉综合征的急诊PCI的发生率可达到30%以上。1无复流和冠脉血栓远端栓塞的形成无复流是影响STEMI患者急救PCI疗效的重要因素。 无复流是指心外膜闭塞后，冠状动脉经血栓溶解或急救介入治疗后正常开通，但其相关血管血流明显缓慢(TIMI血流分级3级)，或梗塞相关动脉(Infarction Related Artery，IRA )前方血流恢复到Tim3级， 供血心肌尚未有效再灌注2，可以排除心脏外膜下冠状动脉急性闭塞、重度解离、血管痉挛或巨大血栓栓塞引起的血管阻断症状。冠脉血栓的远端栓塞的形成主要有两个原因： 1是微栓塞，2是血小板激活后聚集形成微血栓，加重远端血管栓塞。 冠脉血栓远端栓塞明显增加了无复流的发生率，无复流区域心肌彻底坏死，梗死范围扩大，心室扩张、重构，心功能严重受损，心力衰竭、心脏破裂、恶性心律失常等并发症的发生率明显上升。2无复流和冠脉血栓远端栓塞的机制目前促进无复流发展的机制很多，其中最主要的机制被认为是冠脉血栓远端栓塞3。2.1冠脉微血管栓塞很多因素的存在，如病变血管斑块和血栓引起的远端栓塞，以及来自PCI的不稳定斑块脱落引起的微血管栓塞等，都会导致复发的发生。 应用多普勒指南发现AMI患者PCI中存在多种血栓微粒(纤维碎片、脂质、血小板、纤维蛋白复合体、胆固醇等)。 非梗塞实验模型发现血栓引起约50%的冠脉毛细血管闭塞，心肌血流减少。 Yip等4的研究表明，IRA高血栓负荷明显增加了远端栓塞的发生率。2.2再灌注相关损伤病变血管再灌注时，由于内皮细胞的坏死和相关因素的激活，产生血栓和炎症环境，大量的中性粒细胞和血小板进入冠脉微循环，活化的中性粒细胞释放炎症介质和活性氧，炎症反应进一步加剧。 此后，炎症介质、血小板、中性粒细胞等复杂的相互作用引起氧自由基的释放，冠脉血管的收缩和超氧化物的聚集使炎症反应进一步恶化，最终导致再灌注损伤。 中性粒细胞和血小板的聚集引起微循环系统结构腔的堵塞，再灌注相关损伤也是冠脉血栓远端栓塞的重要原因之一。以上两种机制是冠脉血栓远端栓塞形成的主要原因。 另外，缺血相关损伤也是无复发的机制之一。2.3缺血相关损伤冠脉闭塞后立即引起心肌缺血，氧自由基的发生、肌纤维膜的退化、线粒体和细胞质钙的过载等导致心肌结构和代谢紊乱，分解细胞膜。 上述变化能降低心肌细胞ATP的生成，降低细胞内氧含量和代谢产物的积累，引起钠钾泵的功能障碍，心肌细胞水肿和功能障碍，心肌细胞强烈收缩，血管外压力上升。 心肌细胞内的钙过载进一步加剧血管收缩，刺激线粒体通透性转换孔(mitochonderialpermeablitytransitionpore，m-PTP )的开放，恶化心肌细胞内的钙过载这一恶性循环。 近年来，Mewton等5的研究表明，免疫抑制剂环孢素阻断m-PTP，直接静脉给药，环孢素组显着减少心肌梗死面积(P=0.04 )，显着减少左室收缩末期容积(P=0.07 )。3无复流和冠脉血栓远端栓塞的防治尽快恢复梗死区域微循环再灌注，可以恢复心肌的潜在功能。 改善不可逆损伤细胞的组织灌注，有助于扩张梗塞、发展动脉瘤以及阻止侧支血管形成。 关于无复流和冠脉血栓远端栓塞的防治有以下研究结果。3.1药物疗法最新研究证明他汀类、血管扩张剂、硝普钠、钙通道阻断剂、腺苷、尼可地尔、血小板糖蛋白iib/iiia(gpgiib/iiia )受体拮抗剂和冠脉内溶栓剂等能够减少无复流现象的发生3.1.1他汀类药物：他汀类除了具有降血脂的作用外，还具有减少炎症反应、去除氧自由基、改善内皮细胞的功能、稳定冠状动脉粥样硬化的血管床、抗凝固、抗血小板等功能。 回顾性研究了Oduncu等61617例STEMI患者，结果显示，住院前长期接受他汀类药物治疗的患者，术中TIMI血流明显改善(P0.05 )。3.1.2血管扩张药：钙通道阻断剂如维拉帕米和硫磺岛除了减少微血管痉挛、减少心肌缺血和梗塞面积外，对无复流也有潜在的影响。 维拉帕米抑制血小板聚集和微脉管系统血栓形成，直接影响钙离子通过细胞膜和细胞间隔，能保护受伤的心肌细胞。 Su等7的研究显示，在冠脉内使用维拉帕米可以预防无复流和慢性血流，减少正在进行PCI的急性冠脉综合征患者2个月间主要心血管障碍事件(majadversercardiovascularsevents，MACE )的发生。腺苷影响葡萄糖水平从而影响细胞内钙代谢，阻止中性粒细胞聚集、过氧化物生成和细胞内氧化。 Kunadian等人的研究表明8冠脉内注射腺苷与安慰剂组相比，减少无复发的发生率，提高左心室收缩功能，降低住院死亡率和复发性心绞痛，降低非致命性心肌梗塞、心力衰竭和心脏死亡。ATP敏感钾离子通道的开放与PCI后无复流的发生有关。 尼克吉尔是一种依赖ATP的钾离子通道开放剂，关闭线粒体通透性转换孔，可以减少钙的流入，阻止中性粒细胞的聚集和活化，预防再灌注损伤，保护心脏细胞。 Wu等9回顾性研究了1608例AMI患者，结果显示，在PCI术前应用尼可地尔可改善AMI患者的血流再灌注，提高左心室功能，降低无复流的发生率。硝普钠通过体内代谢迅速产生一氧化氮(NO )，它迅速分解为速激肽，扩张动静脉平滑肌，产生强血管扩张效果，抑制微血管痉挛。 Su等10319例AMI患者的回顾性分析结果显示，PCI前冠脉内应用硝酸钠，能明显降低复发率，扩张微血管，改善梗死心肌的血流再灌注，预防复发。3.1.3抗血小板药氯吡格雷氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药，通过阻断血小板细胞膜上的ADP受体子型P2Y12起作用，其本身不活性，需要激活肝脏代谢酶，因此其效果慢，容易增加缺血的危险，且个体间有偏差，在某些患者中有氯吡格雷朱海等11的研究显示，术前首次给药负荷量为600 mg的氯吡格雷，可以预防PCI术中无复流的发生(P0.05 )。替代甘油替尼格洛是一种新型环戊三唑烷类新型口服抗血小板药，其本身活性，不经肝脏代谢，能可逆地拮抗抗血小板细胞膜上腺苷二磷酸ADP受体亚型P2Y12，因此置换格罗能强烈抑制ADP介导的血小板凝集，其有效性也是肝脏CYP2C19基因吴朝晖等12的研究表明，术前嚼负荷量180mg的替尼与氯吡格雷600mg的对照组相比，术中无复发的发生率降低20 % (p 0.01 )，心肌灌注和预后明显改善。血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂此类药物抑制血小板聚集的共同通路，具有较强的抗血小板聚集和血栓形成作用。 Gu等13将发病12小时内专攻PCI的STEMI患者534人随机分为两组：冠状动脉内注射和静脉内注射不对称亢进，结果冠状动脉内给药对心肌呈色分级(MBG)2-3和梗死的大小有有益作用，30天内MACE的Iversen等14在2011年发表的对355名STEMI的临床研究中，30天的MACE发生率、冠脉内死亡的药物给药组明显降低。 Tang等15与静脉注射替代罗非班相比，冠脉内给药也明显提高了TIMI3级(P=0.04 )和心肌灌注分级(TIMI Myocardial Perfusion Grade，Tang ) 3级(P=0.03 )，MACE(P=0.002 )。 因此，静脉和冠脉内应用大量血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂能否改善心肌灌注和预后有不同的结论，显示其正确效果还存在争议。3.1.4冠脉内溶栓药冠脉内溶栓具有理论优势：高局部血药浓度和低系统剂量，减少潜在的出血并发症。 早期去PCI时进行冠脉内血栓溶解也没有得到好处。 一些机制促进无复流的发展，最主要的机制被认为是冠脉血栓远端栓塞3，冠脉内血栓溶解症可能对无复流现象产生良好的效果。 Sezer等16发现41例STEMI患者在急诊PCI术后冠脉内应用低剂量链激酶，随访6个月，心肌再灌注和微循环得到改善，但不利于左心功能的长期作用。 2009年他们还进行了研究17 :由于在冠脉内注射低剂量链激酶，2天后心肌微循环功能包括冠脉血流储备、微循环功能指数、冠脉楔压、扩张压下降时间等大幅改善，所以在冠脉内注射链激酶显着减少梗塞面积，左心机但是，该研究的结论需要在更大样本量的临床研究中得到证实。3.2器械疗法3.2.1直接PCI技术长时间的心肌闭塞会增加无复流的发生率。 因此，为了开通AMI患者的IRA，必须及时应用PCI或溶栓治疗。 指南指出，最小化的球囊扩张和无扩张的支架置入能减少心肌缺血和无复流，尤其是高危大隐静脉桥血管(SVG )的介入术。3.2.2近端、远端保护装置在AMI患者的PCI治疗过程中，远端保护装置能减少远端栓塞的发生率和远端栓塞子总量，提高TIMI血流，改善8个月左心室的功能，但不影响后期MACE的发生率18。 在隐静脉移植干预中使用远位保护装置可以减少无复流的发生率和30天的复合死亡、心肌梗塞和目标血管的再生，建议在有重要分支的血管中，使用近位保护装置防止微小栓子进入大的侧分支19。3.2.3血栓过滤装置Kofoed等人18在翡翠实验中研究了不能用过滤装置改善左心室的收缩功能。 虽然100微米空隙大小的现代过滤装置可以限制血栓过滤，但这些过滤装置在心肌梗塞中的作用仍然受到质疑。3.2.4血栓切除术对于TIMI血流等级0/1级或高血栓负荷的患者最有益。 Burzotta等20通过11次随机试验平均追踪2686名患者365天，血栓切除术可明显减少死亡率和MACE的发生率。3.2.5血栓吸引两个大型前瞻性、随机、多中心TASTE试验21和TOTAL试验22分别收录7244人和10732名患者，分为吸血栓组和普通PCI组，其研究结果显示吸血栓没有临床利益，且tota 但是，最近英国的大型注册研究结果显示，23在对急性STEMI患者进行PCI前进行血栓吸引，住院和长期死亡率明显减少。 由于注册研究没有指出什么患者进行血栓吸引，所以是否根据TIMI血流、血栓负荷、PCI的时间或其他标准进行选择，很难得到。目前，关于无复发机器的防治，由于研究数据不充分，安全性和长期预后不明，有待进一步的研究。4进行中的研究：重组人激酶原本用于冠脉内溶栓目前虽然没有明显有效的方法，但由于防治无复流、改善心肌灌注、促进无复流发展的最主要机制被认为是冠脉血栓远端栓塞3，冠脉内溶栓可能对无复流现象产生良好的效果。 也有研究报道冠脉内血栓溶解可以改善PCI术后心肌灌注。 以前选定的溶栓剂有很大缺点，注射用重组人激酶原(Recombinant Human Prourokinase，简称rh-proUK，商品名：普佑克)是用基因工程法制作的新型纤溶蛋白原活性剂，rh-proUK主要普佑克主要作用于血栓部的纤维蛋白，进入血液后与吸附在血栓纤维蛋白上的纤维蛋白原结合，使血栓纤维蛋白部分溶解。 血栓纤维蛋白部分溶解后，其e片段暴露出来，该e片段使预用产生级联扩增作用，迅速激活与该片段结合的纤溶蛋白原，使其活性增加500倍，达到血栓溶解效果。 与目前临床上使用的第一代和第二代溶栓药尿激酶、链激酶、加替酶、脂肪酶等相比，具有溶栓特异性强、开通率高、出血少、副作用少等特点，是最新一代疗效强、安全性高的溶栓药。 国内的葛俊波等人正在致力于