第八章应激(8年制).ppt

1,第八章应激Stress,2,第一节概述,3,一、应激的概念,机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的一种全身性非特异性适应反应，又称为应激反应(stressresponse)。,stress,物理学上称应力，指作用于物体引起其变形的单位面积的力,4,特异性变化：失血血容量BP剧痛、恐惧等严重创伤非特异性变化：与刺激因素无关一系列相似的神经内分泌、细胞或体液蛋白变化严重感染特异性变化：炎症灶和相应的全身反应（发热等）,刺激,一、应激的概念,5,应激反应的分类,根据对机体的影响程度,应激原不太强烈，作用时间较短。防御性适应、保护自身，有利于调动机体潜能，应付突发事件，有利于战斗或逃逸，防止疾病发生。-生理性应激,应激原强烈且作用时间持久，除一定防御代偿意义外，可致机体自稳态严重失调，甚至导致应激性疾病的发生。-病理性应激,6,应激反应的分类,根据应激原的性质,躯体应激（physicalstress）：由理化因素和生物因素引起。心理应激（psychologicalstress）：由心理、社会因素引起。良性应激劣性应激,7,一、应激的概念,人类应激反应表现在分子、细胞、整体乃至精神等多个水平，体现了生物、心理、社会的整体模式。应激经历了从整体到细胞分子水平，从躯体应激到心理应激的研究过程。,8,能引起应激反应的各种刺激因素(1)外环境因素物理(温度、声、光),化学(毒素、药物)或微生物(感染)(2)内环境因素自稳态失衡(贫血、酸碱失衡、器官功能障碍等)(3)心理、社会因素（现代社会重要应激原）焦虑、紧张、恐惧、沮丧、不良人际关系等,强度、时间、不同个体对同一应激原的反应各异，取决于各自的遗传素质、个性特点、神经类型和既往经验等。,二、应激原（stressor）,9,一、神经内分泌反应与一般适应综合征二、急性期反应三、应激的细胞反应,第二节应激的机制,10,一、神经内分泌反应与一般适应综合征,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LC/NE系统）Locusceruleus/sympathetic-adrenomedullarysystem(LC/NE)下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）Hypothalamic-pituitary-adrenalcortexaxis(HPA)其它神经内分泌变化一般适应综合征,11,PVN室旁核(下丘脑),糖皮质激素(GC),CRH腺垂体ACTH肾上腺皮质,CRH:促肾上腺皮质素释放激素；ACTH：促肾上腺皮质激素,EP:肾上腺素；NE:去甲肾上腺素,躯体应激,外周感受器,心理-社会应激,大脑皮质,杏仁复合体、边缘系统,一、神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统LC-NE,下丘脑-垂体肾上腺皮质轴HPA,情绪行为,12,脑桥蓝斑（LC）及相关去甲肾上腺素（NE）能神经元,脊髓侧角交感节后神经元,肾上腺髓质（嗜铬细胞）,(一)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统(LC/NE系统),13,基本效应,中枢,外周,代偿意义不利影响,情绪反应调节HPA轴反应,(一)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统(LC/NE轴),14,PVN室旁核(下丘脑),GC,CRH腺垂体ACTH肾上腺皮质,NE,EP,LC蓝斑(脑桥)去甲肾上腺能神经元,外周感受器,脊髓侧角,交感-肾上腺髓质,(一)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统(LC/NE轴),躯体应激,情绪行为,中枢效应情绪反应：兴奋、警觉；紧张、焦虑调节HPA反应：促进PVN合成和释放CRH外周效应NE-血容量/血压稳态EP-整体/代谢威胁,心理-社会应激,大脑皮质,杏仁复合体、边缘系统,EP:肾上腺素；NE:去甲肾上腺素,15,心血管兴奋：心输出量,血液重新分布，保证心脑血供呼吸影响：支气管扩张、肺通气量增加，满足组织氧需代谢加强：(-R)胰岛素,(-R)胰高血糖素促进糖原、脂肪分解满足组织能供促进其它激素分泌：ACTH/生长激素/肾素/促红素/甲状腺素等,外周效应肾上腺素(EP),去甲肾上腺素(NE),代偿意义（防御反应）:,16,外周效应肾上腺素(EP),去甲肾上腺素(NE),代偿意义,不利影响:,腹腔内脏血管持续收缩胃肠粘膜溃疡、出血外周血管收缩血压升高血小板数量、黏附聚集等促进血栓形成心率增快、耗氧增加心肌缺血,17,下丘脑室旁核（PVN）,腺垂体,肾上腺皮质,(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴),18,中枢CRH,外周GC,ACTH(主要作用）LC（+）调控情绪行为反应,基本效应,代偿意义不利影响,(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴),19,一、神经内分泌反应,情绪行为,心理-社会应激,杏仁复合体、边缘系统,(二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴),大脑皮质,PVN室旁核(下丘脑),GC,CRH腺垂体ACTH肾上腺皮质,糖皮质激素(GC),20,外周效应糖皮质激素（GC）,GC为应激的重要反应，具有广泛保护作用促进蛋白质分解、糖异生升高血糖增加能供保证儿茶酚胺、胰高血糖素的脂肪动员作用维持循环系统对儿茶酚胺的反应性保证有效循环，维持血压（GC的允许作用）稳定细胞膜、溶酶体膜(抑制磷脂酶A2)保护细胞抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活抗炎、抗过敏,代偿意义（防御反应）:,21,不利影响:,抑制免疫反应：免疫力，易感染生长发育迟缓：CRH持续生长激素抑制性腺轴(GnRH、LH分泌)性功能减退、月经不调抑制甲状腺轴TRH、TSH，T4T3转化行为改变：抑郁症、自杀倾向等,GC长期持续增高可产生有害影响,GnRH促性腺激素释放激素，LH黄体生成素TRH促甲状腺激素释放激素，TSH甲状腺刺激素,外周效应糖皮质激素（GC）,22,胰高血糖素,醛固酮,ADH,B-内啡肽胰岛素,TRH,TSH,GnRH,LHandFSH,(三)其他神经内分泌变化,-内啡肽胰岛素and胰高血糖素ADHand醛固酮,抑制ACTH/GC和交感-肾上腺系统，强力镇痛,防止过强的应激反应,血糖,满足机体能量需求,保留水钠，维持血容量,副交感神经激活,心率、血压、胃肠蠕动、大汗、晕厥等,23,各种有害因素威胁或扰乱机体自稳,HensSelye于20世纪3040年代首次提出,引起以神经内分泌变化为主要特征，具有一定适应代偿意义，并导致机体多方面紊乱与损害Generaladaptationsyndrome(GAS)又称全身适应综合征,(四)一般适应综合征,24,(四)一般适应综合征,GAS,警觉期：(alarmstage)抵抗期：(resistancestage)衰竭期：(exhaustionstage),能量贮备及抵抗力耗竭，内环境严重失调出现重要器官功能障碍或衰竭，甚至死亡,立即发生，交感肾上腺髓质兴奋为主，使机体处于警觉、动员状态（应战状态）,上述反应渐消退，肾上腺皮质兴奋，GC抗损伤力，代谢增加，但免疫反应减弱易感染（应尽量缩短）,25,体温，血糖，负氮平衡，分解代谢增强某些蛋白质浓度(急性期反应蛋白,acutephaseprotein，APP，分泌型蛋白),感染、炎症、组织损伤(手术,烧伤,创伤),非特异性急性期反应时相,APRacutephaseresponse,急性反应相,延缓相,特异性免疫球蛋白大量生成,二、急性期反应,26,C反应蛋白(CRP)1000倍清除异物和坏死组织（激活补体，调理作用等）血清淀粉样蛋白A1000倍促进损伤细胞修复纤维蛋白原24倍促进凝血及组织修复a1-酸性糖蛋白24倍促进成纤维细胞生长a1-抗糜蛋白酶24倍抑制蛋白酶防止组织损伤铜蓝蛋白50%抑制自由基生成抗氧化损伤补体50%趋化作用，肥大细胞脱颗粒,成分,应激反应,主要急性期反应蛋白,可能功能,负急性期反应蛋白，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等,27,APP功能,抑制蛋白酶活化避免其对组织的过度损伤清除异物和坏死组织(CRP)与细胞壁结合；激活补体经典途径；促进吞噬细胞功能；抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的释放抑制自由基产生铜蓝蛋白抑制羟自由基产生其他作用血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复；等,28,如：Superoxidedismutase(SOD)氧自由基Hypoxiainducedfactor(HIF-1)缺氧Metallothionein重金属,如：Heat-ShockProtein(HSP),部分为特异性蛋白部分为非特异性蛋白,三、应激的细胞反应,29,（一）热休克反应与热休克蛋白（二）冷休克反应与冷休克蛋白（三）内质网应激（四）基因毒应激,（亚细胞水平反应）,三、应激的细胞反应,30,(一)热休克反应（HSR）,heatshockprotein(HSP)，指热应激或其他应激时新合成或合成增多的一组蛋白质，又名应激蛋白。HSP为大家族，大多数HSPs为细胞内蛋白，一般按分子量分类，如HSP90，HSP70，HSP60，其分子量分别为90，70，60kD正常仅少量表达（组成型），应激时明显增加（诱导型）,heatshockresponse(HSR)，指机体在高温环境下（热应激）所表现的以基因表达变化为特征的防御适应反应。,31,HSPs的生物学特点,（1）应激原的多样性（2）存在的广泛性（3）结构的保守性,32,诱导型HSP,HSP表达的调控,组成型HSP,正常少量表达(constitutiveexp.)普通启动子（TATA盒等）,在细胞内帮助蛋白质正确折叠(folding)、移位(translocation)、复性(renaturation)及降解(degra-dation)，由于其本身不是蛋白质代谢的底物或产物，但始终伴随蛋白质代谢的许多重要步骤，故称“分子伴侣（molecularchaperone）”。,HSP的功能,33,Stressor,应激时大量诱导表达inducibleexp.,HSP表达的调控,34,冷刺激引起的细胞应激反应，称为冷休克反应（coldshockresponse）或冷应激（coldstress）。细胞在中度冷应激过程中（在哺乳动物通常指2533）所诱导表达的一类蛋白质称冷休克蛋白（coldshockproteins，CSPs），包括CIRP，RBM3和KIAA0058等。,（二）冷休克反应与冷休克蛋白,研究意义:,指导临床低温治疗.,35,各种应激原作用于细胞后，通过诱发内质网腔中错误折叠和未折叠蛋白质的堆积以及Ca2+平衡紊乱从而激活未折叠蛋白反应及细胞凋亡信号通路等内质网反应，称为内质网应激。,增强细胞对损伤的抵抗及适应能力,影响细胞存亡,概念,功能,（三）内质网应激(endoplasmicreticulumstress),36,紫外线氧化剂病毒感染化学毒物Ca2+离子载体ATP酶抑制剂糖基化抑制剂突变蛋白病毒,影响内质网蛋白质修饰、折叠、运输影响Ca2+转运,内质网应激,恢复正常,细胞凋亡,各种应激原,（三）内质网应激(endoplasmicreticulumstress),37,（四）基因毒应激(genotoxicstress),各种有害因素对生物机体基因组的损伤称基因毒应激（genotoxicstress）。,DNA损伤修复：维持基因组稳定性,DNA修复不良：导致疾病,38,DNA损伤的检测点及其信号转导途径,成功修复恢复细胞正常活性,启动凋亡防止错误信息传递,DNA损伤修复DNA损伤信号DNA损伤感应damage信号传递checkpoint信号效应修复反应切除/重组,修复不良导致疾病,（四）基因毒应激(genotoxicstress),39,第三节应激机体代谢和功能变化,分解合成（1）高代谢率：利弊（2）糖、脂肪和蛋白质代谢变化,一、代谢变化,40,41,控制应激反应的中心，丧失意识将失去应激反应。另一方面，应激反应也可影响CNS功能。,LC/NE和HPA轴的适当兴奋可提高紧张和专注度，维持良好情绪和认知学习能力，对机体有利。,兴奋过度或不足则可使CNS功能障碍,导致焦虑、恐惧、抑郁，甚至精神失常、自杀。,1.中枢神经系统,二、功能变化,42,2.心血管系统,适度应激交感-肾上腺髓质系统心率、心收缩力心输出量、血压外周阻力血液重新分布,过度持续应激强烈交感-肾上腺髓质系统冠脉痉挛、血小板聚集、血粘滞性或室颤猝死,二、功能变化,43,典型变化为食欲减退(CRH)；亦会出现食欲肥胖，可能与应激时下丘脑内啡肽、单胺类介质有关。交感肾上腺髓质强烈兴奋，胃肠血管收缩胃黏膜糜烂、溃疡（应激性溃疡）。,3.消化系统,二、功能变化,44,急性应激吞噬细胞增多、活性增强,补体、CRP等急性期蛋白，免疫功能,持续强烈应激GC和儿茶酚胺对免疫均有强烈抑制作用，免疫功能抑制甚至紊乱,诱发自身免疫病或肿瘤。,神经内分泌变化对免疫系统有重要调控作用；免疫系统也可反过来参与对应激的调控（免疫细胞也可产生多种神经-内分泌激素）,4.免疫系统,二、功能变化,45,5.血液系统,急性应激：抗感染、抗出血能力但有血栓形成和DIC潜在危险慢性应激：贫血（单核-巨噬细胞破坏加速）,6.泌尿生殖系统,交感肾上腺髓质兴奋、RAA/ADH系统激活尿量抑制GnRH、LH月经紊乱、闭经、生殖系统功能,二、功能变化,46,第四节应激与疾病,47,一、应激性疾病(由应激直接引起的疾病)二、应激相关性疾病(应激状态下加重或加速发展的疾病),应激与疾病,48,1.应激性溃疡(StressUlcer),1)概念在大面积烧伤、严重创伤、休克、败血症和严重心理应激等状态下出现的胃、十二指肠粘膜的急性损伤，主要表现黏膜糜烂、溃疡、出血。2)发生机制黏膜缺血（根本原因）应激，交感，胃肠血管收缩粘膜缺血，碳酸氢盐-粘液屏障破坏胃腔内H+反向弥散入黏膜，被血流带走或被血HCO3-中和。（必要条件）糖皮质激素胃粘液合成分泌；胃粘膜细胞蛋白合成，分解，粘膜更新其它：酸中毒、胆汁逆流、自由基等,49,以心理社会因素为主要病因或诱因的躯体疾病称为心身疾病（psychosomaticdiseases）或称心理生理障碍。在综合医院就诊的初诊病例中，1/3为心身疾病。随着医学模式的转变