急性白血病本科第八版.ppt

白血病,第一节概述,定义(definition),白血病是一类造血干细胞(HSC)恶性克隆性疾病。源于恶性克隆的白血病细胞由于过度增殖；分化障碍；凋亡受阻，停滞在细胞发育的不同阶段；骨髓和其他造血组织白血病细胞大量累积，并浸润其他组织器官，正常造血受抑临床上表现为:贫血、出血、感染及肝、脾、淋巴结肿大一系列症群,造血系统某一系列细胞异常肿瘤性增生,白血病细胞大量累积,器官和组织浸润,正常造血受抑,白血病,白血病分类(classificationofleukemia),发病率：2.76/10万（13亿35880）我国ALCL，AMLALLCMLCLL男性女性病种随年龄呈不均匀分布与亚洲接近，低于欧美死亡率：第6位（男性）、第8位（女性）第1位（儿童）,【发病情况】,病毒因素,放射因素,化学因素,遗传因素,基因突变染色体断裂易位,白血病,【病因和发病机制】,其他,第二节急性白血病,造血干细胞恶性克隆造血祖细胞增殖失调控、分化停滞、凋亡受阻异常原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）积聚抑制骨髓正常造血广泛浸润各脏器贫血、出血、感染脏器浸润表现,急性白血病（acuteleukemia，AL）,FAB分型法（1985，法、美、英协作组）MICM分型髓系和淋巴系肿瘤分类法（2001，WHO）,【分型】,FAB分型,AL,ANLL（AML）,ALL,M0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）,L1L2L3,M1,M6,M7,原粒细胞,早幼粒细胞,原、幼单核细胞单核细胞,有核红细胞,原始巨核细胞,90%,10%,M2,M3,M4M4aM4b,M5,30-89%,10%,30%,粒系增生为主,单核增生为主,20%,20%,80%,50%,30%,急性髓细胞白血病FAB分型,M0：原始细胞30%，POX3%,MPO(+),CD33/CD13(+)淋巴系抗原阴性，但有时CD7(+),TDT(+),注：以上各系细胞百分比均为非红系分类NEC（非红系细胞）原始细胞数/（1浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及有核红细胞）100,20,原始细胞30%或20%同时血片5%,急性淋巴细胞白血病FAB分型类型细胞大小胞浆核型L1小细胞为主较少规则L2大细胞为主较多不规则常见凹陷、折叠L3大细胞为主较多较规则有空泡,MICM分型,形态学（morphology）,免疫学（immunology）,细胞遗传学（cytogenetics）,分子生物学（molecularbiology）,FAB分类，是现代白血病分类的基础，以形态观察和组化染色方法结合进行分类，形态观察不同观察者及同一观察者在不同时间观察的重复性仅为6070，结合组化染色其重复性也只能提高至多89%。因此，尚有相当部分白血病细胞难以区别或未能分类。对细胞识别能力有限，并且主观性较强。,用单克隆抗体检测细胞表面抗原分化特征的方法称为免疫分型。不同造血细胞，在不同的分化成熟阶段，其免疫学标志有所不同。免疫学分型大大提高了白血病分类的准确性。细胞膜表面的分化抗体国际统一用CD表示髓系单抗：CD33、CD13、CD14、HLADRB淋巴单抗：CD19（全B）、CD20、CD10、HLA-DRT淋巴单抗：CD2、CD7、TDT（末端脱氧核苷酸转移酶）,通过染色体高分辨技术或分子生物学技术进行染色体核型分析诊断白血病的方法,运用各种分子生物学技术检测相关基因，有利于探讨发病机制、判断预后，确定个体化治疗方案,急性髓系白血病的WHO分类,急性淋巴细胞白血病的WHO分类1、前B细胞急性淋巴细胞白血病（细胞遗传学亚型）（1）t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL（2）11q23MLL重组（3）t（1；19）（q23；p13）E2A/PBX1（4）t（12；21）（p12；q22）ETV/CBF2、前T细胞急性淋巴细胞白血病3、Burkitts细胞白血病（L3）,【临床表现】,白血病细胞增多症状,正常血细胞减少症状,感染,出血,浸润,贫血,临床表现,【临床表现】,白血病细胞增多症状,正常血细胞减少症状,感染半数患者以发热为早期表现可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，革兰阳性菌有所上升长期应用抗生素者可出现真菌感染可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病,发热原因：瘤性发热、功能性粒细胞减少（主要为中性粒细胞减少）,正常骨髓造血功能受抑制表现（二）,正常血细胞减少症状（一）,感染,常见病菌：G()菌为主,大肠杆菌,绿脓杆菌,念珠菌,曲霉菌,出血以出血为早期表现者近40出血部位：以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；APL易并发DIC，呈全身广泛性出血多数AL死于出血，其中多数为颅内出血,出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常、感染,正常血细胞减少症状（二）,出血：可见于皮肤粘膜、鼻腔、齿龈、阴道、眼底、消化道、泌尿道、颅内,皮肤淤斑,正常血细胞减少症状（三）,贫血正常细胞性贫血，呈进行性发展半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者,贫血原因：红细胞生成受抑、出血,【临床表现】,白血病细胞增多症状,正常血细胞减少症状,浸润症状,（一）淋巴结、肝、脾肿大淋巴结肿大以ALL多见，一般无痛、无粘连，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL，轻、中度肝脾肿大（二）骨骼和关节常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛（三）眼部绿色瘤粒细胞白血病，常累及骨膜，眼眶部位常见（四）口腔和皮肤牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹M4和M5,白血病细胞增多症状,（五）中枢神经系统白血病（CNSL）常发生在治疗后缓解期，儿童常见白血病髓外复发的最常见部位ALL最常见，其次为M4、M5和M2（六）睾丸无痛性肿大，白血病髓外复发的第二常见部位，多见于ALL（七）其它肺、心、消化道、泌尿生殖系统均可受累,粒细胞肉瘤（绿色瘤）,皮肤,皮肤浸润可见局部隆起，变硬、呈紫红色、类似皮下结节非浸润性皮肤损害包括斑丘疹，多形红斑，Sweet综合症,牙龈增生,肝、脾、淋巴结肿大,骨骼和关节的浸润,胸骨压痛较为特异骨、关节疼痛，多见于儿童，易误诊多见于急淋骨髓坏死时剧痛,中枢神经系统白血病（CNS-L）,急淋最常见多发于缓解期白血病复发的根源蛛网膜、硬脑膜浸润多见脑实质、颅神经浸,一、血象二、骨髓象三、细胞化学四、免疫学检查五、染色体和基因改变六、血液生化改变,【实验室和辅助检查】,一、血象WBC：多数，也有正常或WBC100109/L高白细胞性白血病WBC1.0109/L白细胞不增多性白血病中性粒细胞减少多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞RBC：常有不同程度的正常细胞性贫血PLT：减少，约5060109/L，晚期极度减少（2109/L）,【实验室和辅助检查】,二、骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃白血病性原始和幼稚细胞少量成熟细胞“裂孔”现象白血病细胞是形态异常的原始及幼稚细胞Auer小体见于ANLL，不见于ALL，有助于二者鉴别正常粒系、红系及巨核系细胞10为低增生性急性白血病骨髓原始细胞20%（WHO分类)30%(FAB分类),【实验室和辅助检查】,急性髓系白血病(M0-M7)的细胞形态学图片：,0,Auer小体,L1,L3,L2,三、细胞化学,【实验室和辅助检查】,POX染色,AML，POX,ALL，PAS,M5，非特异性酯酶,M5，非特异性酯酶，NaF抑制,四、免疫学检查,根据白血病细胞表达的系列抗原，确定其细胞来源,淋巴系,B系：CD79a、CD10、CD19、CD20、CD22、CyIg、sIg,T系：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD1a,髓系,粒系,红系：GlyA、CD71,巨核系：CD41、CD61,单核,意义：区别AML和ALL，ALL亚型，诊断M0、M7、混合型白血病My+ALL、Ly+AML,CD11b、CD13-16、CD33、CD64、MPO,【实验室和辅助检查】,CD33,AL,File:chenjianhui.001,AcquisitionDate:17-Feb-05,Region,%Gated,R1,100.00,R2,17.81,R3,28.50,R4,36.75,R5,3.08,R6,7.66,R2,R3,R4,R5,R6,B-ALL,ANLL各亚型免疫标记,ALL免疫表型,五、染色体和基因改变,白血病部分亚型的染色体和基因改变,【实验室和辅助检查】,急粒M3t(15,17),急粒M2t(8,21),PML-RAR形成示意图,APL患者染色体异常t(15;17)(q22;q21),六、血液生化改变血清尿酸（特别在化疗期间）尿酸排泄量尿酸结晶凝血指标异常DIC血清、尿溶菌酶活性M4、M5脑脊液检查：压力，WBC，Pro，Glu，涂片可找到白血病细胞CNSL,【实验室和辅助检查】,【诊断】,1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：WBC高低不一，中性粒细胞减少，涂片可有原始或幼稚细胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓有核细胞增生明显或极度活跃，原始细胞/非红系细胞30%(FAB分型法）20%（WHO分类）4、形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查,注：原始细胞：原始粒细胞、APL的早幼粒细胞、原始及幼稚单核细胞、原始及幼稚淋巴细胞,【鉴别诊断】,一、MDS主要鉴别点：骨髓象原始细胞20二、类白血病反应主要鉴别点：有感染的原发病；抗感染治疗有效；骨髓象无异常增多的原始细胞；NAP活力明显增高三、传染性单核细胞增多症主要鉴别点：外周血中出现大量异型淋巴细胞，血清噬异性抗体效价逐步上升，骨髓象中原始细胞不增多，病程短，可自愈四、AA、ITP及MA主要鉴别点：骨髓象中原始细胞不增多五、急性粒细胞缺乏症恢复期主要鉴别点：多有明确病因；血象血小板正常；骨髓中早幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常；短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常,化疗,支持疗法,造血干细胞移植,髓外白血病防治,靶向治疗,【治疗】,目的：降低肿瘤负荷改善生活质量延长生存期,抗白血病治疗,（一）、化学治疗,目标：迅速获得CR并延长生存期原则：早治、联合、充分、间歇、个体化、分阶段CR标准：1、白血病的症状和体征消失2、血象：中性粒细胞绝对值1.5109/L血红蛋白100g/L（男）血小板100109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞3、骨髓象：原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴细胞）5。红细胞及巨核细胞系列正常,1、化学治疗的策略,化疗方法,1、联合应用化疗药物：利用药物的作用机制不同，增加疗效，减低毒副作用2、间歇（分疗程）：使静止期（G0期)白血病细胞进入增殖期，使正常造血细胞恢复3、分阶段：诱导缓解：迅速达到CR巩固缓解：维持缓解：,逐步消灭残存白血病细胞，防止复发，延长无病生存期,1013,108,106,104,血液学完全缓解,分子缓解,急性白血病临床缓解和分子缓解示意图,为什么要巩固强化治疗？,白血病细胞,细胞遗传学缓解,诱导缓解治疗标准方案：VDLP（除外成熟B）CR75-90%HD-MTX、高剂量CVAD成熟BCR70-80%缓解后治疗巩固强化：6-8个疗程，B细胞白血病强调HD-Ara-C、HD-MTX的应用T细胞白血病强调HD-Ara-C、HD-CTX的应用维持治疗：MTX+6-MP，成熟B不用维持治疗总疗程：3年总生存率：5年生存率30-40%,高危20%标危50-60%,2、ALL的治疗,CNSL发生率高达33-50%尽早行预防性鞘内给药联合高剂量化疗CNSL发生率仅为2%,急淋白血病CNS预防,（1）诱导缓解治疗,APL以外的AML方案：标准DA/HA（国内）方案可用NVT替代DNR，可用IDA替代DNRIDA+Ara-CVP-16疗效：CR率6585,APL：方案：ATRA、As2O3、联合化疗疗效：CR率和治愈率达到80%以上,3、AML的治疗,维甲酸综合征多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3%30%发生率易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者临床表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚至死亡机制：细胞因子释放（IL-1，TNF、IL-6）粘附分子表达增多（CD116、W65、VLA-4、CD11a/CD54）治疗：停用、激素、单采、化疗、吸氧、利尿,对于经济状况较差或年龄大于55岁或有合并症，不能采用上述治疗者，可采用一般剂量的不同药物组合的化疗方案，每1-2月轮换巩固维持2年。但长生存仅为1015%,根据细胞遗传学进行危险分组：,不良组:5/5q-、7/7q-、8、(11q23)或复杂染色体异常，首选HSCT,良好组:t(8;21)，inv(16)，del(16)，t(16;16)，首选HD-Ara-c为主的联合化疗，复发后再行HSCT,中间组:正常核型和其他核型者，HSCT或高剂量化疗均可,HD-Ara-C2-3g/m2（4疗程）、HSCT,（2）缓解后治疗除APL以外的AML,蒽环类化疗2个疗程，ATRA+小剂量化疗23年As2O3巩固，交替化疗As2O3+ATRA+化疗监测RT-PCR，指导治疗,（2）缓解后治疗APL,目前无固定模式,4、中枢神经系统白血病的治疗,治疗方法：鞘内注射预防性鞘内注射：MTX10mg地塞米松10mg每周2次，共三周治疗性鞘内注射：MTX1015mg地塞米松10mg每周2次至脑脊液恢复正常后改为510mg地塞米松10mg每68周一次，直至全身化疗结束(AML：Ara-c地塞米松10mg)大剂量化疗：HDAra-c/HDMTX颅脑及脊髓照射,5、睾丸白血病治疗,双侧睾丸放疗不良反应：可致不育,6、其他,老年患者：常规化疗方案减少剂量不能耐受联合化疗者：小剂量阿糖胞苷或三尖衫酯碱高白细胞白血病：血细胞分离机去除白细胞预防肿瘤溶解综合征难治及复发白血病：中剂量阿糖胞苷联合其他药物临床试验中的新的治疗方法,（二）造血干细胞移植（骨髓移植）,同基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植,异体造血干细胞移植,自体造血干细胞移植,分类,异基因造血干细胞来源：,同胞供者,非血缘关系供者,脐血,移植时机：异体造血干细胞移植白血病完全缓解后(CR1)除儿童非高危组急淋及伴t(15;17)APL外自体造血干细胞移植应CR后6个月年龄限制:异体造血干细胞移植一般在50岁以下自体造血干细胞移植一般在60岁以下,1、防治感染,入住层流病房或消毒隔离病房应用G-CSF或GM-CSF适用：ALL；老年、