顽固性癌痛的治疗.ppt

癌痛的发病原因和治疗途径,徐建国,疼痛的分类,根据疼痛发生的时间：急性疼痛和慢性疼痛根据疼痛发生的性质：伤害性疼痛、神经病理性疼痛、混合性疼痛根据疼痛发生的原因：癌性疼痛和非癌性疼痛癌痛主要表现为伤害性质，但约30%-40%病人有神经病理性疼痛的表现,癌痛的原因,肿瘤直接或转移导致感觉神经末梢或感觉神经结构和功能受损肿瘤压迫或牵拉导致局部缺血、缺氧肿瘤治疗（放疗、化疗）导致的疼痛肿瘤病人合并的疼痛性疾病，如糖尿病、带状疱疹后遗症等，可以是与肿瘤有关或与肿瘤无关。,伤害性疼痛传导途径,伤害性疼痛发生机制,伤害性疼痛传导分为四个阶段：外周伤害感受器传感通过脊髓丘脑束等上行束，从脊髓向脑部的传递丘脑和脑疼痛中枢对疼痛的感知和易化脑和脊髓以及中枢化学物质的下行性调节,伤害性疼痛发生机制,在伤害刺激消除后，所有中枢传导系统的功能和结构恢复正常阻滞传导的任何部位，都可能达到相应的镇痛效应，阻滞传导的不同部位或使用不同的药物，作用在传导的不同机制，似乎都能达到镇痛的相加作用，即所谓多模式镇痛,神经病理性疼痛,定义：由躯体感觉系统的损伤或疾病导致的疼痛。病理生理机制：感觉神经受损后，外周或中枢神经敏化导致中枢可塑性形成引起的疼痛。,外周敏化：神经病理性疼痛的机制,损伤神经异位放电；第二信使和K+、Na+、Cl-、Ca2+等相关通道改变；炎性介质对伤害感受器的致敏；受损初级神经末梢出芽，尤其是交感神经轴突长入背根神经节；,中枢敏化：神经病理性疼痛的机制,外周神经冲动传入脊髓使NMDA受体活化，Ca2+内流，脊髓背角神经元兴奋性增高；背角A有髓鞘纤维传入末梢出芽，长入到神经末梢纤维，背角二层神经元接受A低阈值的传入刺激；背角传入通路抑制性中间神经元的抑制作用减低；背角的调控中枢性下行性抑制作用的减弱和下行性兴奋性增强；炎性和免疫改变，胶质细胞激活，MAPK和P2X4受体过度表达。,神经病理性疼痛的特点,病理学有已知的神经损伤，疼痛出现于感觉神经病灶破坏的区域，但也有自发性疼痛。疼痛的性质表现为烧灼痛，放射痛，刺痛，电击样痛，并有疼痛高敏和异常感觉。常伴有感觉或运动缺失，常包含交感神经活动异常。由于疼痛机制涉及多靶点，对阿片类药物等治疗仅部分敏感。,阿片类药物分类,阿片类药物是治疗中重度癌痛的主要药物，吗啡仍是金标准药物。分类：按化学结构分为吗啡类和异喹啉类。按来源分为天然、半合成和合成的镇痛药。按受体类型分为、以及孤啡肽受体。按药理作用分为激动药、激动拮抗药、部分激动药和拮抗药。按镇痛强度临床上分为弱阿片和强阿片。,阿片类药物的受体类型,受体激动表现为镇痛、呼吸抑制、欣快感、成瘾等。中脑艾魏氏核与缩瞳有关，延脑孤束核与镇咳、交感活动和呼吸深慢有关，脑干极后区和迷走神经背核与恶心呕吐等胃肠活动有关。放射性配体显示：可分为1和2两种亚型，镇痛和抗伤害作用主要通过1受体，而不良反应主要通过2受体。但基因敲除实验排除了阿片类的有害和有益作用由不同分子产生的可能性，故现有强阿片药对受体选择性无明显差别，镇痛作用和不良反应类似。,阿片类药物的受体类型,受体主要分布在大脑屏状核，前庭耳蜗神经核，嗅球，顶部皮层，丘脑室旁核，黑质，被盖核腹侧和脊髓。受体有封顶效应的止痛和呼吸抑制作用，也有一定的催吐作用。在功能上还可分为1、2、3亚型。受体参与脊髓上镇痛，并与内分泌关系密切，长期应用受体拮抗剂可导致免疫抑制并加重阿片类的依赖。,阿片类药物的受体类型,阿片受体为G蛋白耦联受体，有三种G蛋白参与神经递质的传导，GS、Gi/o和Gg。治疗剂量的阿片药通过与Gi/o受体耦联的复合物结合发挥止痛作用。皮摩尔和纳摩尔浓度的纳洛酮只与GS耦联的受体结合，而不与Gi/o受体复合物相互作用，可增强镇痛作用，同时减低阿片药物副作用。,阿片类药物的理化性质,阿片药物是目前发现镇痛作用最强，无封顶作用，无最适剂量的药物。对个体患者，最佳剂量取决于镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡。对急性和伤害性疼痛有良好的治疗作用，对神经病理性疼痛仅部分敏感。,阿片类药物的理化性质,理化性质：脂溶性，离子化程度和血浆蛋白结合率在决定药物的起效时间，峰作用时间和持续作用时间上，起重要作用。脂溶性高，分子量小（600D）的药物有高的生物膜通透性。非离子化药物的脂溶性比离子化药物高1000-10000倍，故非离子化药物比率高，起效快。蛋白结合率高，起效药物少，但可补偿血药浓度降低的药物储备量增多。,阿片类药物的理化性质,理化性质：分布容积和清除率与作用时间相关。分布容积大，排除半衰期短，清除率增加则作用时间短。如芬太尼虽清除率高，但分布容积大，蓄积作用仍强。除瑞芬太尼主要由红细胞和组织内的非特异性酯酶代谢，其余阿片药物代谢主要在肝脏进行。,阿片类药物的给药途径,口服给药：是简单、接受度高、比较安全和较易滴定剂量的给药途径。应注意药物可能首先与胃肠道受体结合，并有肝脏首过效应。吗啡生物利用度约25-30%，羟考酮约60%，曲马多约90-100%。注射给药：静脉给药应用最广泛，容易滴定剂量。皮下给药方法简便，可在家庭使用。肌肉给药血药浓度变化大，除哌替啶外，很少采用。,阿片类药物的给药途径,经粘膜给药：芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺和丁丙诺啡等高脂溶性阿片药物可通过口腔、鼻腔、眼结膜和直肠粘膜给药，应用于癌痛的突发痛治疗和小儿的术前或诊断性操作，无肝脏首过作用和胃肠道受体选择性结合的优点。经皮给药：芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡透皮贴剂，因药物脂溶性高，分子量小，无皮下代谢和局部刺激，前者用于癌痛和非癌痛治疗，后者用于非癌痛治疗。芬太尼透皮贴剂便秘发生率远低于口服给药是主要特点。,阿片类药物的给药途径,病人自控镇痛：是患者感觉疼痛时按压止痛泵启动健，自行向体内注射预定药物剂量的方法。应设置负荷剂量（迅速达到治疗窗浓度），背景剂量（维持基础镇痛），冲击剂量（控制爆发痛或补充基础镇痛的不足），锁定时间（待冲击量达峰作用后，患者才能有效启动再次给药）。可分为PCIA、PCEA、PCSA和PCNA。,阿片类药物的耐受现象,耐受是指使用某种药物一段时间后，药效减低，需增加剂量后才能维持药理作用。阿片类药物的呼吸抑制耐受发生最快，镇静、认知障碍和恶心呕吐的耐受也在短期内发生，缩瞳和芬太尼类的心率减慢为较长时间耐受的副作用，便秘是终身不耐受的副作用。,氢吗啡酮和羟考酮,氢吗啡酮主要作用于受体，羟考酮作用于和受体，两者对受体均有较弱作用。氢吗啡酮原属第三阶梯药物，羟考酮原属第二阶梯药物，应用于中度至重度疼痛，可肌注、静脉、经口和直肠内给药。在毫克水平，经口给药时氢吗啡酮的镇痛效果为吗啡的5倍，而静脉或肌肉给药时氢吗啡酮的镇痛作用为吗啡的约8倍。羟考酮与吗啡的镇痛作用比约为1：1.5。,氢吗啡酮和羟考酮,除用于急性痛外，氢吗啡酮每日1次的推拉泵剂型（OROS）更适用于癌痛治疗。由于有坚硬的外壳无法咬碎，单次给药后2小时达峰浓度，18-24小时后达第二次高峰。羟考酮的控释制剂奥施康定采用精确控释技术，38%为快速释放，随后62%羟考酮缓慢释放，起效快，作用时间长达12小时。,激动拮抗药和部分激动药,激动拮抗药主要激动受体，对也有一定激动作用，对受体有不同程度的拮抗作用。通过激动受体产生有封顶效应的镇痛和呼吸抑制，通过激动产生精神作用和幻觉。根据对各种受体作用不同，纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺和地佐辛用作镇痛药，而烯丙吗啡等用于拮抗药。部分激动药丁丙诺啡主要激动受体并拮抗受体，也有认为该药为完全激动剂，镇痛作用无封顶，但呼吸抑制有封顶效应。,阿片受体拮抗药：纳洛酮,纳洛酮：对中枢和外周阿片受体均有效，可拮抗纯阿片受体激动剂，也拮抗阿片受体激动拮抗药。脂溶性为吗啡的30倍，易透过血脑屏障，静注后脑内浓度可达血浆4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆1/10。但在脑内浓度下降迅速，作用时间仅45min。本身不良反应少，但拮抗阿片药后可出现痛敏现象。,阿片受体拮抗药：纳洛酮及合剂,纳洛酮解救急性乙醇中毒，疗效突出，静注0.4-0.8mg后，数分钟内意识可恢复。纳洛酮和羟考酮合剂Targin口服后可阻断肠道受体激动所导致的便秘，但不进入中枢和血液，不影响镇痛效应。,新型阿片受体拮抗药,纳曲酮：中枢和外周阿片受体阻断药，主要用于阿片类依赖者的脱毒后腹泻的预防，以及急性脑损伤，安眠药中毒等。纳美芬：作用时间比纳洛酮、纳曲酮更长，口服生物利用度高，除用于阿片、乙醇成瘾者的治疗外，也用于病态赌博患者。甲基纳曲酮：不透过血脑屏障，不干扰阿片类药的镇痛反应，口服后作用于外周和胃肠道阿片受体，比Alvimopan仅作用于胃肠道更有优势。,曲马多,曲马多含两种对应异构体，(+)-曲马多及其代谢产物(+)-O-去甲基曲马多(M1)是阿片受体激动药，(+)-曲马多和(-)-曲马多分别抑制5-HT和NE再摄取，发挥脊髓下行性抑制作用。曲马多对各种疼痛均有一定效果，与非阿片药物常有协同作用。呼吸抑制和便秘发生率低，可增强免疫反应，不易出现依赖。使用原则是：StartlowGoslow,Tapentadol,新型中枢性镇痛药，具阿片受体激活和NE再摄取的抑制作用，不激动5-HT,故恶心呕吐发生率极低。代谢产物无活性，几无呼吸抑制和成瘾的副作用，也无心、肾、消化道毒性。,非甾体类消炎药,是具有抗炎、抗风湿、抗血小板凝聚作用的解热镇痛药物。根据对不同环氧化酶同工酶的作用，可分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药，前者在全身各组织尤其是胃肠道，血小板，肾脏等脏器高表达；后者仅在脑脊髓，睾丸，卵巢等脏器有少量表达，但参与肠道修复，心肾功能维护。,非甾体类消炎药,非选择性NSAIDs的副作用：上消化道出血、溃疡，血小板功能障碍，肾功能损害，心脑血管卒中，肝功能损害，过敏反应。选择性COX-2的副作用：心脑血管卒中，肠道损伤后愈合障碍，上消化道出血、溃疡，肾功能损害，肝功能损害，过敏。,非甾体类消炎药,危险因素：65y以上（尤其男性），原有基础疾病，合并使用糖皮质激素，长期大量使用，4“高”（高血糖，高血脂，高血压，高吸烟）。使用时注意事项：均有封顶效应；均为高血浆蛋白结合率，故不同时使用两种NSAIDs；一种药物无效时，另一种药物仍可能有效。,对乙酰氨基酚,仅有弱的抗炎作用，主要是抑制COX-3，作用于NO和5-HT而发挥镇痛和解热作用。本身镇痛作用弱，但与各种镇痛药合用均有相加或协同作用。故常用其合剂，如氨酚曲马多，氨酚羟考酮，氨酚右丙芬等。副作用主要为肝脏毒性和过敏反应，单剂单日用量不超过4g，合剂单日用量不超过2g。,抗癫痫（惊厥）药,癫痫和神经病理性疼痛在病生和生化方面相似，神经受损后的“上发条”现象和癫痫患者海马神经元点燃现象相似，且部分原因都是NMDA受体被激活。两者均对Na+通道阻断剂易感，也被公认。除Na+通道外，Ca2+通道，GABA受体，NMDA受体，P物质等都与两者相关。各种抗惊厥药治疗神经病理性疼痛的机制仍不完全清楚，由于病因的复杂性，各种药物在不同情况下仍可能有不同效应。,抗癫痫（惊厥）药,选择何种抗惊厥药主要是凭经验，非循证医学的经验表明，撕裂痛、枪击样痛、抽搐样痛对此类药物有较好反应。一种药物治疗无效，应更换另一种抗惊厥药，尤其是作用在不同受体或神经递质的药物。该药只是作为整体治疗的一部分，常不宜作为单一治疗。,加巴喷丁和普瑞巴林,两者均与电压门控Ca通道上的2亚基结合，减少Ca2+内流至突出前神经终板，从而减少谷氨酸、P物质、NE从突出前末梢释放，使突触后受体不被激活，从而减少神经的过度兴奋性。两药疗效未发现有根本区别。均为与血浆蛋白很少结合，口服生物利用度高的药物。,加巴喷丁和普瑞巴林使用方法,加巴喷丁D1:300mg；D2:300mg，Bid；D3:300mg，Tid。如一周无效，第二周增加300mg，最大量3600mg。普瑞巴林D1：75mg，Bid；一周内可增至150mg，Bid；最大量300mg，Bid。已证明两者对外周神经病理性疼痛有令人信服的治疗效果，也推荐用于中枢神经病理性疼痛。,其他抗癫痫（惊厥）药,卡马西平：阻断电压依赖性Na通道，抑制伤害性神经纤维自发放电和过度兴奋，但不影响感觉和运动传导。剂量为100mg，Tid，最大量300mg，Tid。对三叉神经痛（NNT2.6）和糖尿病神经痛（NNT3.3）有效。奥卡西平：是卡马西平衍生物，与卡马西平比副作用低，不需常规监测血液和肝功能，可每天两次给药，剂量150mg/天开始，最大量1800mg/天。,其他抗癫痫（惊厥）药,拉莫三嗪：作用于电压门控Na通道，抑制兴奋性氨基酸释放，该药副作用少，主要用于三叉神经痛和多发性硬化。但缺陷是较高的皮疹发生率。氯硝安定：抗焦虑和抗惊厥药，对颅神经痛可能有较好作用，常见副作用是嗜睡和疲乏，可能引起肝酶增高。丙戊酸：主要作用于Na通道，并抑制GABA降解酶，但目前只用于偏头痛，肝毒性、致畸和导致胰腺炎的副作用已受到FDA警告。,抗抑郁药,通过加强中枢神经突触间的5-HT和NE的传递，从而增强中枢下行性抑制作用，减低疼痛。临床上无抑郁症的慢性疼痛患者使用该类药也可有良好的辅助镇痛效果，在服药过程中，未达到抗抑郁效果前也有镇痛作用。,抗抑郁药分类,可分为三环类抗抑郁药（TCA）单胺氧化酶抑制药（MAOI）选择性5-HT再摄取抑制药（SSRI）5-HT再摄取增强药5-HT和NE再吸收双重抑制药（SNRI）肾上腺素能和特异性5-HT能抑制药（NaSSA）,抗抑郁药选药原则,对无明确抑郁症的慢性疼痛患者，循证医学表明阿米替林（TCA），文拉法辛（SNRI），米氮平（NaSSA），度洛西汀有较好的治疗效果。小剂量开始，逐步加量。镇静作用较强的药物，如阿米替林，米氮平等一般宜晚间给药，更适于伴有焦虑或睡眠障碍患者。,2肾上腺素能受体激动剂,作用包括抗焦虑，镇静，抗交感，镇痛等，但无成瘾性和呼吸抑制。该类药物主要包括可乐定，右旋美托米啶和国内尚未上市的替扎尼定。用于伤害性疼痛可减低阿片药物用量，可乐定口服、局部或硬膜外使用也被用于神经病理性疼痛，但未广泛用于癌痛。,NMDA受体阻断剂,美国FDA批准七种有NMDA受体阻断作用的药物，我国有氯胺酮，右丙氧芬和美沙酮等三种可作用在NMDA受体的药物，但美沙酮调整剂量耗费时间，右丙氧芬止痛作用弱，主要用于镇咳。对神经病理性疼痛和某些顽固痛有良好的效果。,NMDA受体阻断剂,静脉小剂量氯胺酮（0.25-0.5mg/kg）有镇静和镇痛作用，右旋氯胺酮副作用较之消旋或左旋体氯胺酮副作用明显降低，镇痛作用增强，持续给药为3ug/kg/h,作用在外周神经的药物,神经生长因子单克隆抗体，对外周敏化有抑制作用。辣椒素贴剂作用于外周辣椒素受体，用于外周神经受损性疾病。利多卡因或利多卡因/丙胺卡因贴剂，用于外周神经受损性疾病，但用于粘膜要注意药物可迅速吸收，达到较高血药浓度。,改变阿片类药物给药途径,椎管内植入药泵持续镇痛蛛网膜下腔给药：1mg吗啡相当于10