1.E-learning美平-20120306.ppt

美平是经验性治疗重症感染的信心之选,美平产品介绍,IMSdata2007,美平在全球的销售位置,美平全球销量第一碳青霉烯,美平是多项国际权威指南强力推荐的药品,中性粒细胞减少指南细菌性脑膜炎指南腹部感染指南院内获得性肺炎指南社区获得性肺炎指南,院内获得性肺炎指南社区获得性肺炎指南,美国指南ANTIBIOTICESSENTIALSP54经验性治疗HAP/VAP美平为第一首选抗生素,热病TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy治疗绿脓杆菌美平为推荐的第一选择药,美平重症感染领域绝对优势地位的奠定取决于其独特的结构,第一代碳青霉烯类抗生素亚胺培南,易被人体内的肾脱氢肽酶所分解,OH,COOH,NHCH,NH2,O,N,S,对中枢及肾脏有毒性,西司他丁,需要与西司他丁组成合剂,强碱性侧链pka=9.9,新一代的碳青霉烯美平,OH,COOH,O,N,提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性,1甲基,CH3,世界首创的碳青霉烯单方制剂,增强了抗菌活性和化学稳定性,S,CH3,CH3,NH2,O,CN,弱碱性基团PKA=7.4,增强了对多种革兰氏阴性菌，尤其是绿脓杆菌的抗菌活性,降低了对中枢和肾脏的毒性,强力而广谱的抗菌活性优异的临床疗效卓越的安全性低诱导、低耐药,美平的特点,美平的抗菌谱广,革兰氏阳性菌,厌氧菌,革兰氏阴性菌,美平,美平和亚胺培南抗菌谱对比,绿脓杆菌是院内感染重要的致病菌，占20左右。,MRSA:耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,0.120.52832128,革兰阳性菌MIC90值对比,2006年日本耐药监测,TheJapaneseJournalofAntibiotics,60-6,2007Dec,344,对G-菌的MIC90值对比,0.120.52832128,CMSS2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,与亚胺培南相比，美平对革兰阴性菌的抗菌活性更强,美平年度细菌敏感性试验MeropenemYearlySusceptibilityTestInformationCollection,MYSTIC结果显示：对致重症感染的革兰阴性菌和阳性菌，美平显示了优异的抗菌活性；并在连续监测的八年中保持不变,中国美平药敏监测ChinaMeropenemSusceptibilitySurveillance,始于2003年，从2004年开始每2年监测一次，迄今已经进行过2003、2004、2006、2008、2010，5次药敏监测。设中心实验室测定MIC值监测10种抗生素：美罗培南、亚胺培南、头孢吡肟、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、环丙沙星；,中国美平药敏监测ChinaMeropenemSusceptibilitySurveillance,美平对所有肠杆菌科有极高的敏感性（高达98.1%），亚胺培南只有90美平比亚胺培南的MIC低416倍对非发酵细菌的敏感率：绿脓杆菌，美平敏感率（74%）亚胺培南（71.7%）不动杆菌，美平（36%)亚胺培南（37%)洋葱伯克霍尔德菌，美平（72%)亚胺培南（1.00表明美平疗效优于亚胺培南/西司他丁,RR1.00表明美平不良反应少于亚胺培南/西司他丁,美平比亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效(有统计学差异）美平比亚胺培南有更少的不良反应(有统计学差异）,美平治疗重症感染，疗效好,美平单剂治疗1gq8h为推荐剂量。该剂量下，感染肺组织细胞外液中可见足够浓度的游离美平，高于大多数临床病原的MIC90。,美平的浓度-时间曲线,美平在肺组织中的浓度高有效清除呼吸道病原菌,AntimicrobAgentsChemother.2004,亚胺培南在肺组织中不能得到西司他丁的有效保护,G.Benonietal.J.Antimicrob.Chemother.20,725（1987）,亚胺培南1g40分钟静脉滴注胸廓切开术前的肺、食道肿瘤患者10例,血清肺组织,0.05,4,3,2.25,2,1.33,1,0.5,0.2,注射后时间(h),0.28,2.0,53.3,亚胺培南的浓度,mg/mlormg/kg,美平与亚胺培南治疗ICU下呼吸道感染的临床疗效,VerwaestC.etal.al.ClinicalMicrobilogyandInfection,2000;6:294-302,比利时多中心、开放性试验，美平:1g/8h,iv，亚胺培南/西司他丁:1g/8h,iv,美平与亚胺培南治疗肺炎的疗效和细菌清除率相当,美平组与亚胺培南组治疗肺炎的疗效对比,张婴元等，ChinJInfectChemother,Sep.2001,Vol.1,No.3,美平与亚胺培南治疗肺炎的疗效和细菌清除率相当,以亚胺培南为对照药,与受试药美平在治疗50对重症细菌性感染中进行非盲法随机对照多中心临床观察,Sieger等报道(CritCareMed1997;25:1663),医院内下呼吸道感染211例，70机械通气,美平单药治疗院内呼吸道感染，疗效显著优于以头孢他啶为基础的联合治疗,*,*,+妥不霉素3mg/kg/d,*PCcr(n=5),血浆中美罗培南浓度,50,10,5,1,0.5,0,1,2,3,4,6,8,12,(g/ml),美平在肝肾功能不全时的应用,在肝功能不全时不需调整剂量。成年人在肾功能不全使用美平的建议剂量,PediatrInfectDisJ16:2631997,儿童的标准剂量20-40mg/kg,CRRT患者抗生素推荐剂量,美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶抑止剂，对于CRRT患者，使用美平1g,q12h，大多数患者的浓度可以超过4mg/L，从而保证满意的疗效肾功能不全时，亚胺培南和西司他丁都会在肾脏蓄积。西司他丁会蓄积的更多，导致潜在而未知的损害。治疗MIC4mg/L的耐药菌时，需要增加剂量到500mgq6h，这时要考虑可能引起的不良反应。,ClinicalPractice.CID2005:41,1159,肾功能不全时CCr(男)=CCr(女)=CCr(男)0.85,W（140-年龄）,SCr72,W:体重(kg)SCr：血清肌酐(mg/dl,mg/dl=mol/88.402),利用肌酐(SCr)计算肌酐清除率(CCr)的公式,ChimataM.etal:AAC37(2).229.1993,美平的溶解性和稳定性好,少量静脉滴注的好处：适用于水肿、心力衰竭、低体重等须限制输液量的病人,美平的稳定性,在5葡萄糖中，室温保存34小时效价在90以上，如果45度保存，可以维持24小时效价在90以上,日本研究所data,美平的蛋白结合率（北欧数据）,R.G.Mastertonetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2004,中国人与外国人的蛋白结合率数据一致，但清除率有差别蛋白结合率1血中游离药物,处方资料：美平的推荐剂量,治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、败血症、中性粒细胞减少伴感染：1g/次，q8h治疗肺炎、尿路感染、妇科感染例如子宫内膜炎、皮肤及软组织感染：0.5g/次，q8h治疗脑膜炎：2g/次，q8h,PK/PD,时间（h),血峰浓度Peak,有效浓度(MIC90值),有效浓度维持时间,AUC,平均血药浓度,(mg/L),中毒浓度,治疗范围（治疗窗）,达峰时间tmax,图1.药时曲线及药物浓度与治疗作用关系,作用强度,评价抗菌药物治疗作用的主要参数,PK即药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理过程。主要参数：Cmaxmg/L（最高血药浓度）AUCmgh/L（药时曲线下面积）PD即药效动力学：研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。即研究药物对致病菌的作用。主要参数：MICmg/L（最低抑菌浓度）,根据抗菌药物PK/PD特点抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物AUC/MIC(AUIC)，Cmax/MIC时间依赖性抗菌药物TimeMIC(TMIC),时间依赖性抗菌药物,即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高。代表药物：-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TimeMIC,时间（h）,%TMIC的公式,超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率用timeMIC%表示,药效动力学参数%TMIC,CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,通过PK/PD提高临床疗效的方法,3“D”原则,美平与竞品的比较,竞争产品信息,泰能,第一个碳青霉烯药物宣传：品质卓越、久经考验的碳青霉烯类抗生素打击美平：耐药机制剂量和费用退热,绿脓对碳青霉烯的耐药机制D通道缺失外排泵亢进青霉素结合蛋白变异,对于外排泵03年07年1、外排泵机制只导致美罗培南耐药，对亚胺培南无影响2、美罗培南本身可激活外排泵系统，进而导致细菌对其它药物耐药，而亚胺培南不存在这个问题。,MSD的宣传耐药机制,MSD的宣传给药剂量,美罗培南1g/q8h相当于3g/d,亚胺培南0.5g/q6h,相当于2g/d,1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P泰能洋葱伯克霍尔德菌：美平敏感性最强，亚胺培南最弱。安全性：美平中枢神经系统副作用发生率低使用方面：（PK/PD:TimeaboveMICCmax）泰能常用剂量窄，对于重症感染，让医生信心不足。美平引起的抗生素相关二重感染低于泰能耐药方面：热病：绿脓杆菌治疗期间可能出现出现亚胺培南/西司他丁的耐药美平对细菌产酶诱导性低,详细信息请看：美平与泰能差异之热点问题幻灯,马斯平头孢吡肟,通用名：头孢吡肟第四代头孢菌素对绿脓杆菌(S:80.1%)肠杆菌科(98-100%)肺炎链球菌(96.6%)效果好对肠杆菌科细菌高于其他三代头孢公司宣传中至重度感染的初始经验性治疗院内感染经验性治疗首选策略性换药：策略性替换三代头孢菌素能恢复耐药菌株的敏感性而不增加其自身的耐药率（马斯平用量上升，而大肠肺克对三代头孢的耐药率下降3040）,马斯平公司宣传,马斯平稳定性高，不容易诱导耐药,实际只研究了亚胺培南,Strategy马斯平（头孢吡肟）,有效性抗菌活性与抗菌谱不如美平肺炎克雷伯菌：敏感性下降最明显不能治疗产ESBL细菌所致感染使用方面：明显的接种效应：在高接种浓度，头孢吡肟的敏感率下降最大，由89%下降到0%；治疗重症感染：必须加大剂量，,特治星哌拉西林/他唑巴坦,哌拉西林：广谱青霉素，对许多革兰阳性和阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性他唑巴坦：是强力的-内酰胺酶抑制剂宣传：中重度感染的首选抗绿耐酶低附加损害主要抢夺三代头孢的市场，其次是碳青霉烯,Strategy特治星(哌拉西林/他唑巴坦),有效性：抗菌谱及敏感性不如美平体外敏感率与治疗成功概率差距大接种效应明显对产AmpC酶细菌所致感染无效安全性：特治星不应用于12岁以下的儿童，需要皮试【2005ATS指南】对于产ESBL肠杆菌科细菌，最有效的药物是碳青霉烯类。,详细信息请看：美平vs特治星,舒普深（头孢哌酮舒巴坦）,公司宣传第一个广谱深谱的新型头孢菌素唯一的三代头孢菌素与酶抑制剂复合制剂舒普深抗菌活性超过特治星舒普深诱导细菌产生-内酰胺酶的活性远远低于其他抗生素头孢菌素和-内酰胺酶抑制剂的联合应用，可以减少单独应用时对细菌耐药的诱导剂量：每日常用量2-4g（即头孢哌酮1-2g）；严重感染或难治性感染可增至8g.,治疗中、重度院内感染值得信赖的一线用药,Strategy舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）,有效性：鲍曼不动杆菌：敏感率下降明显产酶菌的肠杆菌科细菌：敏感率常不足80不能治疗产ESBL细菌所致感染安全性：主要从胆道排泄，影响肠道正常菌群，腹泻增加，同时造成维生素K缺乏，导致出血倾向。侧链造成酒精代谢障碍，引起戒酒硫样反应，故停药五天内不得饮酒。舒巴坦的成分与青霉素相似，易交叉过敏由于头孢哌酮和舒巴坦的药代动力学参数相差极大，没有得到FDA批准在美国上市！,美平对G-菌覆盖广、敏感率高,90%/非常好,70%90%/尚可,70%/较差,敏感率/抗菌活性,CMSS2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,标准接种105（轻中度感染）和大接种107（重度感染）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（g/ml）,ThomsonKS,etal.AAC,2001;45(12):3548-54,接种效应对MIC的影响,（g/ml）,定义：抗菌素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应美平的接种效应最小，而头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦有非常明显的接种效应,105107,在标准接种度(105CFU/ml)与高接种度(107CFU/ml)时的敏感率比较,美平标准接种,美平标准接种,美平标准接种,美平高接种,美平高接种,美平高接种,哌拉西林/他唑巴坦标准接种,哌拉西林/他唑巴坦高接种,哌拉西林/他唑巴坦高接种,ThomsonKS,etal.AAC,2001;45(12):3548-54,哌拉西林/他唑巴坦标准接种,哌拉西林/他唑巴坦标准接种,哌拉西林/他唑巴坦高接种,美平VS哌拉西林/他唑巴坦,哌拉西林/他唑巴坦标准接种,美平标准接种,美平高接种,头孢吡肟标准接种,头孢吡肟高接种,美平标准接种,美平高接种,头孢吡肟标准接种,头孢吡肟高接种,美平标准接种,美平高接种,头孢吡肟标准接种,头孢吡肟高接种,ThomsonKS,etal.AAC,2001;45(12):3548-54,在标准接种度(105CFU/ml)与高接种度(107CFU/ml)时的敏感率比较,美平VS头孢吡肟,重度感染时，接种效应明显的头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦临床疗效可能受到影响，体内效果很不可靠，而美平接种效应小，对产ESBLs或AmpC酶细菌的体内疗效更为可靠。CLSI（NCCLS）规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药”,在2005ATS指南（初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用）中明确指出：如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用三、四代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯类（如美平）。,哌拉西林/他唑巴坦在PK/PD的危险区,对于绿脓杆菌菌血症，哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h的给药方案在MIC64、32和16时，虽判断为敏感，但成功率不理想,哌拉西林/他唑巴坦23的菌株MIC值在1664之间，导致治疗无效。(),MastertonetalJAC2005;55:71-7.,美平与哌拉西林/他唑巴坦治疗成功率和体外敏感性一致性对比,OPTAMA北欧铜绿假单胞菌研究,美平体内外一致，对患者更有保障,产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率,PatersonetalCID2004;39:31-7.,美平与国产仿制品对比,数据来自于各产品说明书及住友研究所研究资料,品牌原研药含不溶性颗粒物少，仿制药的不溶性颗粒物大而多，容易阻塞微循环,对比1,对比2,.Lehretal.,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine.2002,Vol165(514-520),国产抗菌药物和原研抗菌药物的等效性问题,新药研究规定：试验药物只要效价达到对照药物的80，即可通过目前国内新药开发时，对照药的选择有太大随意性SFDA拟筛出用作对照药的品种，因SFDA动荡和制药企业的抵制而搁浅重症感染时用国产抗菌药物疗效不佳时，换用同类原研品种有效,溶液中不溶性颗粒的危害,我国药典对制剂中直径10m和25m以上的不溶性微粒有限制，肯定对人体有危害。今年又指出，直径210m之间的微粒若残留在静脉内，是无法排出人体的。微粒进入机体所造成的危害一般发生在肺、脑、肾、眼等部位，这些部位最小的毛细血管直径仅5-10m。较大的微粒可直接造成短期可见的、局部循环障碍、肉芽肿。对人体的危害可能是潜伏的、长期的。,常聪等，中国医学论坛报，2009年11月19日，A6,品牌原研药含不溶性颗粒物少,一项观察比较三种头孢噻肟制剂中不溶性颗粒对微血管的影响的研究：,13.Lehretal.,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine.2002,Vol165(514-520),运用微孔滤膜过滤三种头孢噻肟制剂（原研药和两种仿制药），图示为51g药物滤过后在解剖显微镜下看到的残留物。这些颗粒物容易阻塞微循环。,A：原研药基本看不到不溶性颗粒,B和C：可看到较大的不溶性颗粒,仿制药的不溶性颗粒物停留在缺血/再灌注后受损组织的毛细血管和小血管,一项观察比较三种头孢匹罗制剂中不溶性颗粒对微血管的影响的研究：,SchferS.C.etal.,ChemotherJ2008;77:172-8.,仿制药B的残留颗粒物25m,仿制药C的残留颗粒物10m,缺血/再灌注后的受损组织，中性粒细胞和单核细胞密集渗透。,含较多不溶性颗粒的仿制药对受损组织有潜在的影响，在外伤、缺血等情况下有可能造成重要脏器的损害，如引起呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭,对于危急患者，限制以仿制药替换原研药,美国家庭医师学会在1998年年会上公布了“针对仿制药的白皮书”，强调随意改换药物的危险性10。“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的+/-20%。”因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。“很多仿制药成份中含不同添加