LC-NSCLC免疫治疗的现状和探索

NSCLC免疫治疗的现状与探索,本材料由医学事务部肺癌团队准备供科室会使用,一、免疫治疗：从晚期、局部晚期到早期全线覆盖,2,抗PD-1/PD-L1二线单药治疗NSCLC疗效总结,多个III期临床研究证实：对比多西他赛，PD1/PD-L1抑制剂单药二线治疗NSCLC能够显著延长OS。,1.Barlesi,etal.ESMO2016(Abstr1215PD)2.Herbst,etal.ESMO2016(AbstrLBA48)3.Barlesi,etal.ESMO2016(AbstrLBA44)4.Yi-LongWu,etal.AACR2018；5.FabriceBarlesi,etal.WCLC2018,12.0,9.6,HR0.68,Nivo,Doc,11.4,10.3,HR0.90,Avelu,Doc,KEYNOTE-042：Pembrolizumab一线单药治疗PD-L1阳性肺癌晚期患者,分层因素地域（东亚vs其他地区）ECOG评分（0分vs1分）病理类型（鳞癌vs非鳞癌）PD-L1TPS(50%vs1-49%),主要终点：PD-L1TPS50%，20%，1%人群的OS；次要终点：PD-L1TPS50%，20%，1%人群的PFS和ORR。TPS1%的安全性,安全性随访(90天)生存随访(每2个月),LopesG,etal.ASCO2018.,KEYNOTE-042：PD-L1高表达和低表达人群的OS,PD-L1高表达人群（50%），Pembro单药相对于化疗明显延长OS;PD-L1低表达人群（1%-49%），Pembro单药未观察到OS显著获益。再次证实了Keynote-024研究的结果：一线晚期NSCLC患者PD-L1高表达人群可从免疫单药中获益。,LopesG,etal.ASCO2018.,KEYNOTE-189:培美曲塞/铂联合Pembro一线治疗晚期非鳞NSCLC,GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.,研究设计：,主要终点：,KEYNOTE-407：紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+卡铂联合Pembro一线治疗晚期鳞癌,研究终点主要研究终点：PFS(RECISTv1.1,BIR)和OS次要研究终点：ORR和DOR(RECISTv1.1,BIR)，安全性,分层因素：PD-L表达水平(TPS1%vs1%)紫杉醇vs白蛋白结合型紫杉醇地域(东亚/非东亚),安慰剂维持最多31周期,可交叉Pembrolizuamb200mgQ3w维持最多35周期,BalazsHalmos,etal.2018WCLC,荟萃分析显示一线NSCLC治疗IO+Chemo优于单药IO,ZhouYixin,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer,(2019-05-03);.HengruiLiang,etal.IntJCancer.2019Apr24,Meta分析显示比较Pembro+ChemoVSPembro主要结果为OS、PFS和ORR数据来源于5项临床试验，涉及1289名患者,Pembro+ChemoVSPembro间接比较显示:ORR62%；PFS风险45；OS风险24,荟萃分析研究晚期NSCLC一线治疗的优选方案。主要结果为OS、PFS;数据来源于11项PD-1(L1)的随机对照研究，涉及6,731名患者,IO+ChemoVSIO间接比较PFS显示:整体人群：HR=0.71（0.51-0.99）PD-L150:HR=0.54（0.35-0.82）,免疫联合化疗已成为晚期NSCLC一线标准治疗：四种方案FDA/EMA获批使用,9,MartinezP,etal.ClinCancerRes.2019Jan14.pii:clincanres.3904.2018.doi:10.1158/1078-0432PapadimitrakopoulouVA,etal.2018WCLCAbstractOA05.07.,局部晚期：PACIFIC研究Durvalumab巩固治疗同步放化疗后的局晚期NSCLC,OSHR=0.6899.73%CI,0.4690.997P=0.00251,研究结果：,EC批准Durvalumab用于PD-L11%的III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗,ASCO2019Abstr8526;S.J.Antonia,etal.NEnglJMed2018;379:2342-50.,PACIFIC进一步提示：IO治疗前移似乎是有意义的,同步放化疗后巩固免疫治疗，14天之内加用Durva，疗效更佳。,TTDM：TimetoDeathorDistantMetastasis,CorinneFF,etal.ESMO2018,新辅助治疗：LCMC3研究Atezo用于可切除NSCLC的新辅助治疗,一项评估atezolizumab用于IB到经选择的IIIB期NSCLC患者接受根治性切除手术的新辅助和辅助治疗的疗效和安全性的II期单臂研究,*11名未接受预期手术治疗的患者：5人PD，4人撤回同意书，2人其他原因。Datecutoff:Sep.5.2018,主要终点：手术患者的MPR次要终点：DFS,ORR,OS,本次中期分析了其中的101例患者的初步结果*：90例患者接受了预期手术治疗中，7例患者EGFR/ALK+，6例患者未行MPR评估。共77例患者纳入评估。,DavidKwiatkowski,ASCO2019NCT02927301,新辅助治疗：NADIM研究Nivo+化疗新辅助治疗IIIA期NSCLC,研究终点：24个月的PFS率（主要），降期率，完全切除率和反应率；,研究设计：,研究结果：,4例患者未接受新辅助治疗,ProvencioM,etal.2019ASCO,免疫治疗全面变革NSCLC治疗格局,14,StageIV,15,二、精益求精：新的抗体结构改造及新的联合策略陆续推出,多种PD-1/PD-L1药物先后上市,卡瑞利珠单抗,2019.05,抗体结构,靶向PD-1/PD-L1抗体的区别,抗体靶点不同（Fab段）：PD-1或者PD-L1抗体骨架不同（Fc段）：IgG1或者IgG4，基因工程修饰或者未修饰,抗体Fab段：阻断PD-1/PD-L1信号通路,Merelli,etal.2014;Pardoll.2012,T细胞受体(TCR)与肿瘤细胞表面的MHC-抗原复合物结合，启动下游RAS和PI3K信号通路激活免疫。如果肿瘤细胞表达PD-L1，与T细胞的PD-1结合，激活SHP1/2会抑制RAS/PI3K信号通路，阻止免疫激活，逃避免疫攻击。抗PD-1/PD-L1抗体可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除对T细胞的免疫抑制。,PD-1抗体需要避免Fc段介导的免疫效应,AbbasAK,etal.Basicimmunology:Functionsanddisordersoftheimmunesystem2012ODonnell-Tormey,etal.Cancerandtheimmunesystem:thevitalconnection2016,抗体Fab段结合靶细胞表面抗原，Fc段与免疫细胞表达的Fc受体（FcgR）结合后，通过多种效应介导抗原清除。,抗PD-1治疗靶向T细胞，其作用机制是非Fc依赖性，且需要避免Fc介导的T细胞清除为了避免Fc效应，nivo/Pembro选择了IgG4抗体,IgG4抗体较IgG1抗体能显著降低Fc效应，但保留强ADCP效应,Fc依赖性,Fc依赖性,Fc依赖性,非Fc依赖性,替雷利珠单抗非小细胞肺癌在研临床试验汇总,21,BGB-900-103研究全球多中心，多种晚期实体瘤联合多靶点TKIsitravatinib治疗初治/经治非鳞NSCLC20例/cohort入组中,BGB-A317-206研究中国，NSCLC及SCLC，54例一线治疗联合含铂化疗随访中,BGB-A317-001研究全球多中心，多种晚期实体瘤，单药，总451例/LC49例随访中,BGB-A317-102研究中国，多种晚期实体肿瘤单药，总共245例/LC46例随访中,BGB-A317-303研究全球多中心，共800例，中国640例NSCLC二/三线单药治疗入组中,BGB-A317-304研究中国，320例晚期非鳞NSCLC一线联合培美曲赛+铂治疗入组中,BGB-A317-307研究中国，342例晚期鳞状NSCLC一线联合紫杉/白蛋白结合型紫杉醇+铂治疗入组中,BGB-A317-312研究中国，364例晚期SCLC一线联合依托泊苷+铂治疗入组中,phaseIa/Ib,phaseI/II,phaseIII,BGB-A317-206：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期研究,根据安全监测委员会的评估意见未发现新的非预期安全性信号，则在剂量扩展阶段至少入选3例完成21天安全性导入阶段的患者。,*顺铂或卡铂都可被选作初始治疗，具体由研究者决定鳞状NSCLC队列B的入选人数限于6例患者缩略语：NSCLC：非小细胞肺癌；Q3W：每3周一次,主要研究终点：ORRonRECIST1.1次要研究终点：safety,PFS,DOR,DCR,PK探索研究终点：预测性生物标志物,OS,PD-L1检测方法：罗氏诊断PD-L1(SP263)生物标志物,ZhijieWang,etal.CSCO2018;JunZhao,etal.ASCO2019,BGB-A317-206研究：非鳞癌队列+小细胞肺鳞癌队列疗效数据,ZhijieWang,etal.CSCO2018;JunZhao,etal.ASCO2019,PD-L1表达：I,PD-L1TC10%;II,PD-L1TC10%且50%;III,PD-L1TC50%.,1截至时间2018年6月2截至时间2018年10月*鳞状N