化学药品技术标准

国食药监酒2008271号化学药品技术标准一、制剂中使用的API和辅料的来源、质量控制药品注册管理办法第25条另有申请药品注册的，研究用原药应具有药品批准文号、进口药品注册证或医药产品注册证，该原药应以合法方式取得。研究用原料药没有药品批准文号、进口药品注册证或医药产品注册证，必须得到国家食品药品监督管理局批准。附件2规定：申请制剂时，必须提供API的批准证明文件、药品标准、检查报告、API生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供应合同等原材料的合法来源证明文件。根据本条款，在以下情况下，登记申请不予批准：1.单独申请药品注册，提供原料药虚假证明文件；申报生产时，原料药如通过赠送途径获得，未能提供其原料药的合法来源证明和交货合同。2.单独申请药品注册，药品注册过程中使用的原药材的批准文号作废，或者原药品生产企业取消了药品生产许可证。3.制剂中使用的原药由同一申请人或其他申请人申报，原药申请经现场验证撤回或退回，或者因其他多种原因不予批准或撤回。4.使用的API，辅料的质量控制不能保证药品的安全性和有效性。例如，注射用的原辅料，如果不充分研究“化学药品注射器本技术标准”、“已经国家标准药品研究技术指南”等相关要求，原药品和辅料的质量就不能满足注射的要求。二、剂型、规格的必要性和合理性1.药品规格国家食品和药物管理局关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函200491号）规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应根据药品使用情况、剂型特性等合理确定，一般不得大于单一最大量或小于单一最小量。根据上述规定，通过专家评审会议讨论确认以下事项的注册申请不予批准：(一)申请的药品规格与同一品种已上市的规格不一致，没有充分依据所申请的规格的科学性、合理性、必要性；(2)申请的药品规格是同一品种的试销规格，但其规格已不符合临床要求；(3)除氯化钠和葡萄糖静脉输液外，大容量注射使用50毫升、100毫升、250毫升、500毫升以外的规格，小剂量注射使用1毫升、2毫升、5毫升、10毫升、10毫升、20毫升以外的其他规格，针对所申请规格的科学、合理性和必要性2.制剂剂型配方的选择必须满足化学药物制剂研究基本技术指导原则的基本要求，选择配方的时候要综合考虑药物的物理、化学性质、稳定性、生物学特性、临床治疗的需要和临床药物的依从性等。注射液的剂型选择也要符合化学药品注射剂基本技术标准的规定，综合考虑大剂量注射、小剂量注射、注射液的无菌保障水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的便利性等。根据上述基本原则，通过专家评审会议讨论确认有以下事项的注册申请不予批准：(1)对于注册分类5，变形配方的质量、稳定性、安全性、有效性低于原配方。改良的剂型不符合临床要求。(2)注册分类6例，仿品种在质量可管理性、安全性、有效性方面存在重大缺陷；模仿品种不再符合临床要求。(3)注射液内大剂量注射、小剂量注射及注射液之间相互受精、受精配方的无菌保障水平低于原配方，但药物的质量、稳定性或安全性没有明显提高。三、API生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和大规模生产的可行性(a) APIApi准备过程研究必须满足化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则要求。1.由于API的质量对制剂的质量有重要影响，API生产的工艺管理又是API质量控制的重要组成部分，为了确保API和制剂的质量，必须充分研究API的生产工艺，制定详细、可靠的工艺控制方法，主要包括初始原料、试剂和溶剂的质量控制，准备中间体的质量控制，工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。未按照上述原则进行相关研究、没有合理说明、没有科学合理依据的以下登记申请，在专家审查会议讨论后不予批准。(1)工艺路线和工艺条件的选择没有提供文献标准或相关研究依据和科学合理的解释。(2)将原料药精制成商业可用的原料，制造或销售的游离酸/碱，以一级盐和精制，制造原料药，不提供完整、详细的粗制产品或玻璃酸/碱生产工艺和工艺管理资料(注：如果原料药是无机化合物，并且销售的游离酸/碱本身已批准试销药)；(3)研究资料和内容存在严重缺陷，不能评价API生产过程的合理性、可行性，有综合评价。2.由于API生产规模的变化可能会导致设备、工艺条件、操作参数等发生变化，API质量(例如杂质、结晶等)也可能发生变化，因此必须在特定的准备规模下进行API准备流程研究，获得的研究数据(工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等)原料药的准备规模(根据国家食品医药监督管理部门发放的开发现场检查报告表格上记载的3批样品的规模)和调剂品的需求不足以代表产业化生产水平，没有合理说明，提供科学合理依据的注册申请，经专家审查会议讨论后，未经批准。3.原料药的制造工艺必须符合国家的环境保护要求，尽量避免使用有毒、环境污染严重的溶剂或试剂，并结合生产工艺制定合理的“三废”处理方案。化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定的I类溶剂在流程中使用，但没有进行替代研究，或者提供足够文献支持该溶剂的不可替代注册申请，在专家审查会议讨论后未获得批准。4.API的结构确认研究必须满足原料药结构确证研究的技术指导原则的一般要求，所执行的研究必须能够根据化合物的结构特征充分说明API的骨架结构、组成、晶型、结晶水/溶剂等。未按照上述原则进行相关研究、没有合理说明、没有科学合理依据的以下登记申请，在专家审查会议讨论后不予批准。(1)进行的研究不全面，根据化合物的结构特性，还没有完全研究API的骨架结构、组成、晶体类型、晶体数/溶剂等。(2)研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药的结构特点。(b)制剂准备研究必须符合化学药物制剂研究基本技术指导原则的要求。临床试验(包括生物等效性试验)用样品的处方过程必须与实际生产产品的处方过程一致，目前准备规模的产品质量必须能表示工业化生产的产品质量。如果处方过程发生变化，就要进行相关的验证研究。在专家审查会议讨论后，没有根据该原则进行相关研究、没有合理说明、没有科学合理依据的以下登记申请不予批准：1.处方设计大不合理，或者研究工作有重大缺陷，后续质量研究、稳定性研究和安全性、有效性研究已经暗示药品质量、稳定性、安全性和有效性存在隐患或问题，或者处方与实际处方不符的情况报告；处方中使用的辅料存在安全风险。3.工程设计显然不合理，没有提出科学可靠的实验结果。4.注射无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品注射剂基本技术标准规定；5.准备品准备规模(根据国家食品医药监督管理部门发放的开发现场检查报告表格上记载的3批样品的规模)太小，无法证明是否可以进行工业放大生产。四是质量研究项目的综合性、方法的科学性和可行性；与上市产品或原始投药产品(通常必须是原始工厂产品)质量的一致性药物质量研究是建立质量标准的基础，质量研究内容应尽可能完整。要考虑一般原则，符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则和化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则等惯例要求，也要有针对性，结合正在开发的原药或制剂的特性、使用的准备过程、稳定性等，使质量研究内容充分反映药品的特性和质量。此外，还应与已发行的产品或原投药产品(通常必须是原发工厂产品)进行必要的质量比较研究，此时应着重研究API的结晶型、API及制剂相关物质、不溶性药物口服制剂的溶解行为、特殊制剂药物的释放特性等。不遵守上述准则，不作适当说明，不提供科学合理依据的以下登记申请，在专家审查会议讨论后不予批准。1.质量研究内容不完整。例如，不结合药品的特性，研究反映和管理药品质量的主要质量控制项目(如相关物质等)，不合理说明原因；2.主要质量管理项目方法不妥当，不可能，或方法验证不足。例如，与特定品种相关的测试方法研究不参照相关准则(如化学药物杂质研究的技术指导原则，化学药物残留溶剂研究的技术指导原则，化学药物制剂研究基本技术指导原则，已有国家标准化学药品研究技术指导原则，化学药品注射剂基本技术标准，现版中华人民共和国药典等)，进行详细的方法验证，不合理说明原因；3.多成分或纯度低的注射没有进行必要的质量比较研究，无法判断已经上市的产品或与原投药产品的一致性。没有进行注射和注射用API所需的相关物质比较研究，无法说明杂质的安全性。注册分类6的解除缓解等特殊制剂没有进行必要的释放也没有进行比较研究，不能合理说明与已发行产品的一致性和原因。4.研究表明，药品的质量低于上市产品或原始投药产品(通常应该是原始工厂产品)的质量。五、质量标准项目的综合性、测试方法的科学性、局限性的合理性(着重选择溶解/释放、相关物质和含量的测定等项目的方法并确定局限性)制定质量标准应符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则的要求，确定主要质量指标限度应参考相关技术准则，如确定物质限度，以确保药品的安全性、有效性和质量均匀度。根据产品工艺特点和安全信息，应在质量标准中设置相应的质量管理项目和限制。最大限度地采用国内外公认的检测方法，并对方法的适用性进行验证。对于新的考试方法，要经过严格的方法论验证，极限设定要有根据。第六，稳定性研究内容、检验指标的综合性、主要指标检验方法的可行性、样品规模、检验时间的合理性稳定性研究必须满足化学药物杂质研究的技术指导原则的要求。提供的研究信息应包括特定数据和相关地图。比上市产品或原始投药产品(通常必须是原始工厂产品)稳定性高或优秀。在本准则下，研究工作没有进行，没有合理说明的以下注册申请，在专家审查会议讨论后不予批准。1.样品的批次和大小、包装等不符合指导要求，不合理说明原因。2.主要质量指标不完整，或者检测方法不科学，检测时间太少，检测结果不能评价或实际反映药品的稳定性；3.研究结果显示，药品的稳定性不如上市的产品或原来的投药产品稳定，没有明确说明原因。七、非临床安全研究的综合性、实验设计的合理性和结果的可靠性化学药品注册分类5，6的安全考试内容主要是特殊安全考试。特殊安全检查包括局部刺激试验、过敏试验和溶血性试验，以评估药物不经口服而局部注射的毒性(如刺激性和过敏性等)和/或对全身的毒性(如过敏和溶血性等)。也要注意因辅料或杂质等引起的安全问题。化学药物稳定性研究技术指导原则规定，局部药品除了按所属登记分类及项目交付相应资料外，还应提交特殊安全试验资料，必要时进行局部吸收试验。注射剂的情况要完成刺激性试验、过敏试验、溶血性试验。局部药物要根据药物部位完成刺激性测试和/或过敏测试，以评估产品的特殊安全性。有关制剂应参照已颁布的药品注册管理办法进行相应的研究，并提供详细的测试报告，包括测试方法、过程、病理照片等。不遵守上述准则，不作适当说明，不提供科学合理依据的以下登记申请，在专家审查会议讨论后不予批准。1.未按照化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则的要求完成相应的测试，且未合理说明原因；2.使用新的或新的传送途径的兄弟或兄弟的数量超过限制，并且不提供相关的安全考试资料；3.药学资料没有提供相关安全测试资料，暗示产生新的杂质。4.药动学数据显示体内过程发生变化，修改不提供相关安全测试资料的缓释制剂等特殊制剂。5.由于测试设计或测试质量和技术管理问题(如测试动物不符合、实验药物浓度低于临床最大药物浓度、用药次数或剂量不足、申报多个浓度规格的产品，仅用低浓度样品进行测试等)，测试结果数据不可靠，测试结果无法评估；6.测试结果与发布产品不同，存在安全风险。八、提供生物等效性研究设计的合理性、测试方法的可行性、统计分析结果的可靠性、数据完整性生物等效性研究应按照2005年3月颁布的药品注册管理办法进行，在弱动态性评价等价性的品种审查中，应重点关注以下三个方面：1.合理的实验设计是考试结果可评价性的基本保证。生物等效性测试应根据药物的特性参照指导原则的基本要求进行设计。(1)受试者选择和/或受试者人数必须符合考试结果的评价要求。(2)需要使用随机分组、交叉设计。使用并行组设计时，必须说明原因，并注意受试者数量的相应变化。(3)使用交叉设计时，必须有足够的清洁时间(通常在7个清除半衰期以上)。(4)试验准备处