NO的生理作用.ppt

一氧化氮的生理作用,制药091,在1980年前，一氧化氮还是个恶名昭著、会破坏大气层、制造酸雨的环境污染毒物和致癌嫌犯，自1986年LouisJIgnarro和RobertFFurchgott,提出內皮衍生放松因子(EDRF)是一氧化氮后，全世界众多研究人员竟相对其展开研究。惊讶發现轻薄短小、无任何色香味的一氧化氮在心血管循环系统、神经系统、免疫系统、抗癌物、呼吸系统、消化系统等许多领域竟有奧妙重要的有益也有害的功能。RobertFFurchgott,、FeridMurad、LouisJIgnarro1998年获诺贝尔生理学或医学奖。,一氧化氮的发现,RobertFFurchgott,born1916Dept.ofPharmacology,SUNYHealthScienceCenterNewYork,LouisJIgnarro,born1941Dept.ofMolecularandMedicalPharmacologyUCLASchoolofMedicineLosAngeles,FeridMurad,born1936Dept.ofIntegrativeBiologyPharmacologyandPhysiologyUniversityofTexasMedicalSchool,Houston,在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（nitricoxidesynthase），在一定条件下，如乙酰胆碱的作用下，可将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。NO又称内皮舒张因子（EDRF），是一种活性很强的物质，即可以有效地扩张血管降低血压。,一氧化氮的产生,在生理情况下血管内皮细胞可产生内皮衍化舒张因子和内皮衍化收缩因子，调节血管舒缩，血管内皮细胞产生的NO，通过细胞膜迅速传递至血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，动脉血管扩张，从而调节血压和血流分布。这种舒血管作用可被NOS抑制剂L-单甲基精氨酸（L-NMMA）阻断。内源性NO调节血管内皮生长，触发血管活性物质，促进血管生长与再生。血管内皮细胞产生的NO在生理、病理情况下均有保持血管内皮细胞完整性的作用。实验证明，NO作为一种强有力的脑血管扩张剂，参与脑血管基本张力的调节，脑血管内皮细胞所释放的NO可提高血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶的活性，导致环一磷酸鸟苷水平升高，从而使血管松弛；相反，如给实验动物应用NOS抑制剂，则发现环一磷酸鸟苷含量下降，脑动脉收缩。NO还通过抑制血小板和白细胞聚集以保护脑的血管内皮。基础含量的NO亦能阻止脑动脉对去甲肾上腺素和5-羟色胺等物质所致的收缩效应。基于以上原理，在缺血性脑损害发生的早期，NO对脑缺血的边缘带、脑侧支循环的开放和脑微循环血流灌注及恢复有肯定的促进作用。,NO对心血管系统的作用,在CNS中，NO促进递质释放，参与突触可逆性过程，参与视觉、痛觉及嗅觉的气味区分等方面，调节血脑屏障的通透性，参与脑的高级功能活动，如学习和记忆功能。NO还能放大神经细胞中的钙信号，使微弱的、易被忽略的信号放大，而引起细胞内显著的生理变化。高浓度的NO具有细胞毒性作用，可以加重缺血性脑组织损害。研究发现，脑缺血后局部兴奋性氨基酸增加，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，Ca2+内流。NO过量产生能导致神经细胞死亡，并在初级皮层物由NMDA介导的神经毒性中起主要作用。应用NOS抑制剂对脑缺血有显著的保护作用，并能保护胚胎的皮层、海马及尾壳核免遭谷氨酸神经毒性的毒害作用，而且NOS抑制剂的抗毒作用能被L-精氨酸逆转。据此认为，NOS抑制剂和NMDA拮抗剂具有保护神经不受损伤的作用，人们正在开发其医疗价值。,NO对中枢神经系统（CNS）的作用,实验证明，生理条件下，NO能引起胃肠道平滑肌和括约肌舒张，过量NO则起抑制作用，从而调节胃肠的运动。有报道NO作为胃肠道非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经的递质，引起犬十二指肠纵行肌舒张。刺激支配犬回盲括约肌的NANC神经释放NO，产生舒张效应。在人胃肠道平滑肌离体实验中，外源性NO对空肠平滑肌的舒张作用类似于电刺激NANC神经的反应，综上所述，NO作为NANC神经的一种递质在人和哺乳动物的消化道内广泛分布，对胃肠道正常的运动起重要的调节作用。同时，NO通过对壁细胞、主细胞、黏液细胞及胃肠上皮细胞的影响，调节胃酸、胃蛋白酶原、黏液、HCO-3等胃肠的分泌功能。,NO对胃肠道的作用,NO能抑制血小板聚集与黏附，减少白细胞的聚集，防止血栓的形成；还能抑制淋巴细胞增殖，抑制肥大细胞的活性，抑制巨噬细胞的氧化产物；在慢性感染和炎症时，激活巨噬细胞和白细胞产生的NO，参与杀灭细菌、病毒、寄生虫、真菌、肿瘤细胞的作用，以及参与其他一系列的免疫过程，过量的NO则可诱导基因突变和肿瘤。,NO在免疫反应中的作用,一氧化氮NO是一种上世纪80年代发现确定的一种重要的执行信使作用的分子，又称内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压。NO供体药物为治疗心绞痛的主要药物，除了有机硝酸酯外，还有吗多明（Molstdomine）和硝普钠（SodiumNitroprusside）。,NO供体药物,硝酸酯是一种原药或前体药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为5：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。,硝酸脂类,CompanyLogo,硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出,CompanyLogo,硝酸酯类药物的分类及代表,硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（Isosorbidedinitrate,ISDN）消心痛，异舒吉（注射液）单硝酸异山梨酯（Isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少应用,CompanyLogo,硝酸酯类临床应用中的主要问题,不良反应,耐药性,反跳现象,硝酸酯类药物,头痛,头晕,低血压,心率加快,恶心,CompanyLogo,表现：原用剂量不能控制发作,需要增加剂量才能获得同样的治疗效应或随时间对于固定剂量的