天然产物化学--醌类化合物

.,第八章醌类化合物,崔光朋,.,醌类化合物,定义：醌类化合物是天然产物中一类比较重要的活性成分，是指分子内具有不饱和环二酮结构（醌式结构）或容易转变为这种醌式结构的天然有机化合物，包括苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌，它们都具有一定的生理活性。,.,一、苯醌类,苯醌类化合物从结构上可分为对苯醌和邻苯醌两大类，邻苯醌结构不稳定，故天然存在的苯醌类多为对苯醌衍生物，常见的取代基有-OH、-OCH3、-CH3或其他烃基侧链。,对苯醌,邻苯醌,.,苯醌类化合物存在于27科高等植物中，在低等植物棕色海藻中也发现苯醌类化合物。天然苯醌类化合物多为黄色或橙色的结晶体，如存在于中药凤眼草果实中的2，6-二甲氧基对苯醌，为黄色晶体，具有较强的抗菌作用；存在于生物界的泛醌类能参与生物体内的氧化还原过程，是生物氧化反应的一类辅酶，称为辅酶Q类，其中辅酶Q10已用于治疗心脏病、高血压及癌症。,2，6-二甲氧基苯醌,.,二、萘醌类,萘醌类化合物从结构上考虑可以有1,4、1,2、及2,6-萘醌三种类型。但天然存在的萘醌化合物多为1,4-萘醌的衍生物。,.,萘醌大致分布在20科的高等植物中，含量较高的科有紫草科，柿科，蓝雪科。如胡桃叶及其未成熟的果实中均含有胡桃醌，为橙色针状结晶，具有抗菌，抗癌及中枢神经镇静作用；茅膏菜和白雪菜中的蓝雪醌为橙色结晶，有抗菌、止咳及祛痰作用；从中药紫草中分得的紫草素及异紫草素衍生物具有止血、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用，为中药紫草中的主要成分,.,三、菲醌类,天然的菲醌衍生物包括邻菲醌及对菲醌两种类型，基本结构:,.,含菲醌类的植物分布在唇形科、兰科、豆科、番荔枝科等高等植物中，在地衣中也有分离得到。如从中药丹参根中提取得到的多种菲醌衍生物，均属于邻菲醌类和对菲醌类化合物。丹参醌类成分具有抗菌及扩张冠状动脉的作用，临床上治疗冠心病、心肌梗死有效。,丹参醌,.,四、蒽醌类,蒽醌类成分包括蒽醌衍生物及不同还原程度的蒽衍生物，如氧化蒽酚、蒽酚、蒽酮等。天然蒽醌以9,10-蒽醌最为常见，比较稳定。蒽醌类化合物大致分布在30余科的高等植物中，在地衣类和真菌中也有发现。多数蒽醌的母核上有不同数目的羟基取代，其中以二元羟基蒽醌为多，在为上多有-CH3,-CH20H,-CHO,-COOH等基团取代。,.,（1）蒽醌衍生物,蒽醌的结构类型有一定的规律性。根据羟基在母核上的位置，可将羟基蒽醌衍生物分为两类。1、大黄素型这种类型的蒽醌其羟基分布在两侧苯环上，多呈棕黄色。许多重要的中药如大黄、决明子等含有致泻作用的1,8-二羟基蒽醌衍生物均属于这一类型，以下几种大黄素型羟基蒽醌衍生物在中药中分布较广。,.,羟基蒽醌衍生物多与葡萄糖、鼠李糖结合成甘而存在，有单糖苷，也有双糖苷。2、茜素型分子中的羟基分布在一侧的苯环上，颜色为橙黄至橙红。例如中药茜草中的茜草素及其苷类等，它们除药用外，还是重要的天然染料。,.,（2）蒽酚（或蒽酮）衍生物,蒽醌在酸性条件下被还原，生成蒽酚及其互变异构体蒽酮。蒽酚衍生物也以游离苷元和结合成苷两种形式存在。羟基蒽酚类对霉菌有较强的杀灭作用，是治疗皮肤病有效的的外用药，如柯桠素治疗疥癣等症，效果较好。如芦荟中的芦荟苷，是蒽酚苷类衍生物。,芦荟苷,柯桠素,.,（3）二蒽酮类衍生物,二蒽酮类成分可以看成是两分子的蒽酮通过蒽环中位碳原子相互结合而成的衍生物。在双蒽核衍生物中比较常见而重要的是二蒽酮衍生物类，例如大黄及番泻叶中致泻的主要成分番泻苷A、B、C、D等皆为二蒽酮类衍生物,.,二蒽酮衍生物除C10-C10的结合方式外，尚有其他形式。如金丝桃素为萘并二蒽酮类衍生物。存在与金丝桃属某些植物中，具有抑制中枢神经的作用。近年研究发现金丝桃素具有抗HIV病毒活性的作用。,金丝桃素,.,醌类化合物的性质,1、一般性质醌类化合物多为黄色至橙色的固体，取代的助色团如酚羟基等越多，颜色也就越深。游离的醌类化合物一般具有升华性。小分子的苯醌类及萘醌类还具有挥发性，能随水蒸气蒸馏，可据此进行分离和钝化工作。游离醌类苷元极性较小，一般溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等有机溶剂，基本上不溶于水。与糖结合成苷后极性显著增大，易容于甲醇、乙醇中，在热水中也可溶解，但在冷水中溶解度大大降低，几乎不溶于苯、乙醚、氯仿等极性较小的有机溶剂中。,.,2、酸性,醌类化合物多具酚羟基或羧基，故多具有酸性。其酸性的强弱取决于是否有羧基及酚羟基的数目、位置。以游离蒽醌类衍生物为例，酸性强弱按下列顺序排列：含-COOH者含两个以上-OH者含一个-OH含两个以上-OH者含一个-OH者,.,3、呈色反应,醌类化合物的呈色反应如下：（1）碱性条件下的呈色反应羟基醌类在碱性溶液中发生颜色反应，会使颜色加深。多呈橙、红、紫红色及蓝色。例如羟基蒽醌类化合物遇碱显红-紫色的反应称Borntragers反应，该显色反应与形成共轭体系的酚羟基和羰基有关。（2）无色亚甲蓝显色反应无色亚甲蓝溶液用于PPC和TLC作为喷雾剂，是检出苯醌类及萘醌类的专用显色剂。醌类衍生物层析展开后，喷以无色亚甲兰溶液，若出现兰色斑点可能含苯醌或萘醌不显色可能含蒽醌,.,（3）与金属离子的反应,在蒽醌类化合物中，如果有-酚羟基或邻位二酚羟基结构时，则可与Mg2+、Pb2+等金属离子形成配合物。以乙酸镁为例：羟基蒽醌和0.5%醋酸镁的甲醇或乙醇液生成稳定的橙红色或紫色络合物。生成的颜色随分子中羟基的位置而有所不同。因此此反应不仅作为蒽醌的一般定性检查，而且可以提供羟基取代位置的线索，有利于结构的推测。,.,（4）对亚硝基二甲基苯胺反应,羟基蒽醌类化合物，尤其是1,8-二羟蒽酮类衍生物，能与0.1%的对亚硝基二甲基苯胺的吡啶溶液反应而呈色。该反应不受黄酮类、香豆素、糖类及酚类化合物的干扰。,.,醌类化合物的提取分离,醌类化合物结构不同，其物理性质和化学性质相差较大，而且以游离苷元以及与糖结合成苷两种形式存在于植物中，特别是在极性及溶解度方面差别较大，没有通用的提取分离方法。一、醌类化合物的提取（1）水蒸气蒸馏法适用于分子量小的苯醌及萘醌类化合物。由于具有挥发性可随水蒸气蒸馏出来，故可以用此法提取。例如白雪花中的蓝雪醌的提取，是将白雪花粗粉加水浸泡，然后进行水蒸气蒸馏，馏出液放置后即有结晶析出，抽滤，用甲醇重结晶即得蓝雪醌。,.,（2）有机溶剂提取法游离蒽醌类成分常用不同极性的溶剂顺次进行分级提取，并可得到初步的分离。但羟基蒽醌在石油醚、苯、乙醚及氯仿中的溶解度并不大，所以提取需要花费较长时间。（3）碱提取-酸沉淀法用于提取带游离酚羟基的醌类化合物。酚羟基与碱成盐而溶于碱水溶液中，酸化后酚羟基被游离而沉淀析出。（4）其他方法近年来超临界流体萃取法和超声波提取法在醌类成分提取中也有应用，即提高了提出率，又避免醌类成分的分解。,.,二、醌类化合物的分离,（1）游离醌类化合物的分离采用上述几种方法提取的游离醌类化合物，常常是多种性质相近的醌类混合物，还需要进一步分离，一般可采用溶剂分布结晶法、梯度PH萃取法和色谱法。对于结构极性差别大的蒽醌混合物，可利用不同极性的溶剂分别萃取分离。梯度PH萃取法A由于蒽醌羟基位置、数目及羧基的有无，其酸度大小是有区别的，可分别溶于不同碱性的水液，故可采用梯度PH萃取法。此法为分离游离蒽衍生物的经典方法，也为常用方法。5%NaHCO3液含-COOH及两个以上-酚OH5%Na2CO3液含一个-酚OH蒽醌类1%NaOH液含两个-酚OH蒽醌类5%NaOH液含一个-酚OH蒽醌类,.,BPH梯度萃取法对蒽衍生物进行初步分离，对性质相似，酸性强弱相差不大的羟基蒽醌类则不能很好分离，故初分后再结合层析法进一步分离。多用吸附柱层析，以硅胶、磷酸氢钙、聚酰胺粉为吸附剂，不宜用氧化铝，尤其是碱性氧化铝，因为羟基蒽醌能与氧化铝形成牢固螯合物，难以洗脱。,.,（2）游离蒽衍生物与蒽苷类的分离：,根据它们的溶解性不同分离。苷元极性小，难溶于水，易溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。苷极性大，溶于水，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。,.,（3）蒽醌苷类的分离,常用层析法。这类成分水溶性强，分离及精制工作都较为困难，层析前用铅盐法或溶剂法处理，得较纯总苷后再进一步分离。溶剂法是用中等极性的有机溶剂如乙酸乙酯、正丁醇等，从除去游离蒽醌衍生物的水溶液中，将蒽醌苷萃取出来，再作进一步分离。,.,.,醌类化合物的结构测定,醌类化合物的结构测定是一个难点，结构分析时，一般先通过显色反应确定属于醌类成分后，再分析紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱和质谱。（一）UV:醌类化合物由于存在较长的共轭体系在紫外区域均出现较强的紫外吸收。苯醌：主要有三个吸收峰：240nm强285nm中强400nm弱萘醌：主要有四个吸收峰：257nm由醌样结构引起245nm251nm335nm由苯样结构引起,.,蒽醌：对于蒽醌类母核上多具羟基取代，对于羟基蒽醌类主要有五个吸收峰：230nm左右，与OH有关240nm260nm，由苯酰基结构引起262nm-295nm，由醌样结构引起，与b-酚OH有关262nm-295nm由苯酰基结构引起，与苯环上供电基取代有关400nm，由醌样结构中的羰基引起与a-酚OH有关（二）IR醌类化合物的红外光谱的主要特征是羰基吸收峰以及双键和苯环的吸收峰。1)羟基蒽醌类化合物的红外区域有：VC=O16751653cm-1（伸缩振动）V-OH36003130cm-1（伸缩振动）V芳环16001480cm-1（芳环骨架振动）,.,2)如蒽醌母核上无取代，则两个C=O只给出一个吸收峰：1675cm-1；3)如芳环上引入一个-OH时，将给出两个C=O吸收峰：16751647cm-1（游离）；16371608cm-1（缔合C=O）,.,（三）NMR谱13C-NMR(1)醌类羰基碳原子的化学位移在182188ppm;(2)对称的羰基将只出现一个共振峰;(3)若-位有羟基存在，由于羰基与羟基形成氢键，将使羰基碳原子的化学位移偏向低场，位于190200ppm。(4)醌核上的碳较苯环上的碳，其化学位移位于低场。（四）MS谱主要特征如下：（1）分子离子峰通常为基峰；（2）失去12分子CO；,.,苯醌特征碎片峰：(m/z)P-苯醌82、80、54、52萘醌特征碎片峰：(m/z)1,4-萘醌104、76、50蒽醌特征碎片峰：(m/z)9,10-蒽醌180、152及双电荷离子峰m/z90与76,.,代表性含醌类天然产物,1、大黄大黄属蓼科植物掌叶大黄，唐古特大黄和药用大黄的干燥根及根茎，具有通里攻下，清热解毒，活血化瘀等药效。大黄中的化学成分有蒽苷、鞣苷等，其中蒽醌成分为主。大黄中的化学成分随品种不同而有差异，羟基蒽醌衍生物总量约为2%-5%，其中游离羟基蒽醌的含量较少，一般占总量的1/10-1/5,包括大黄酚、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸和大黄素甲醚。大黄中的羟基蒽醌衍生物主要以苷类存在，大黄中的五中游离蒽醌均可与葡萄糖结合成苷。大黄中还存在着三种双葡萄苷，分别是大黄酚、芦荟大黄素和大黄酸的衍生物。大黄中蒽醌衍生物的种类、存在形式、含量与品种、采集时间及储存时间均有较多关系，如新鲜大黄中含有还原状态的蒽酚及蒽酮较多，在储存过程中逐渐氧化为蒽醌。,.,此外，大黄中还含有少量的土大黄苷及其苷元土大黄苷元，在结构上为二苯乙烯的衍生物。劣等大黄中土大黄苷的含量高，因此通常认为含有土大黄苷的大黄质量较次，在不少国家药典中规定，大黄中不得检出这一成分。大黄中含有10%-30%的鞣质，主要有大黄鞣质及其相关物，如没食子酸，儿茶精和大黄四聚素。大黄鞣质具有止泻作用，与蒽苷泻下作用恰好相反。此外，大黄中还含有树脂类物质。大黄具有泻下、抗菌、解痉等多种药理作用，其游离蒽醌具有抗菌活性，而蒽苷类具有泻下作用，这是因为结合型的苷具有保护作用，可通过消化道到达大肠，在经酶或细菌分解为苷元，刺激大肠而引起肠的蠕动增加。,.,2、丹参,中药丹参为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。具有祛瘀止痛、活血调经、养心除烦等功效。对冠心病、心肌梗塞，肝脾肿大均有一定疗效。药理作用表明丹参对心血管系统具有多方面的作用，能增加冠脉流量，扩张周身血管，降低血压。丹参还具有抗菌作用，对中枢神经系统具有镇静和镇痛作用。从丹参根中分出多种菲醌衍生物，其中丹参醌、隐丹参醌、丹参醌A、丹参醌B、丹参酸甲酯、羟基丹参醌A均为邻醌型菲醌；而丹参新醌甲、乙、丙则属于对醌型的菲醌类。丹参除含有脂溶性的菲醌类成分外，尚含水溶性的有效成分，如丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸等。丹参菲醌类化合物多为紫色、红色、橙色等结晶，不溶于水，溶于有机溶剂。多数为中性，但丹参新醌甲乙丙因结构中含有醌环上的羟基，显酸性，可溶于碱性水溶液。,.,丹参菲醌类的提取分离可用乙醚为溶剂，提取液用5%的Na2CO3液萃取，醚层含中性成分，通过硅胶柱层析及制备薄层分离可得到丹参醌、A、B及隐丹参醌等。丹参醌类的鉴定常用硅胶薄层层析法。丹参菲醌类化合物及原儿茶酸具有抗菌作用，丹参素具有改善心功能，舒张冠脉平滑肌作用，原儿茶醛具有增加冠脉流量作用。临床上用丹参酮A经磺化作用，制成水溶