从ADAEASD共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用.ppt

从ADA/EASD共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用,中南大学湘雅二医院内分泌邓小戈,内容提要,2008ADA/EASD共识中基础胰岛素的地位空腹血糖控制在糖尿病治疗中的意义空腹高血糖产生的机理及基础胰岛素的作用“心理性胰岛素抵抗”及其对策,血糖控制不佳的原因,疾病进展的结果治疗手段的局限性治疗理念不正确治疗方案的不合理（如胰岛素使用不及时、不充分）病人的依从性差,2型糖尿病患者的胰岛素分泌(%),-2,0,+8,+14,LebovitzH.DiabRev1999;7:13953,OADs,开始基础治疗/剂量上调,基础+餐时,诊断,未使用过胰岛的患者,胰岛素强化治疗,14年,100,25,0,75,50,餐后高血糖,2型糖尿病是一种进展性疾病-细胞功能随时间而衰减,细胞功能减退决定2型糖尿病的发生和发展,传统的阶梯治疗致病情延误,欧洲61%、美国63%的患者HbA1c不达标,1.LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S2382.SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335423.CampbellIW.BrJCardiol2000;7:62531,中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家仅次于印度,中国2004年及2006年的调研均提示仅1/4患者达到A1C6.5%,IDMPS2006T2DM全球基线数据2007EASD壁报交流,血糖、血脂、血压三项达标者仅,1.7%,血糖控制现状,IDMPS2006T2DM全球基线数据2007EASD壁报交流,单纯OAD治疗者达总体的66.9%单纯胰岛素治疗仅13.8%两者联合占15.7%,根据降糖药的治疗分类,积极治疗2型糖尿病,“Wedontstartinsulinearlyenough,oruseitaggressivelyenough”,“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用，使用过程中也不够积极”,2008最新发布ADA51:811,Diabetologia2008;51:811,启用基础胰岛素或强化胰岛素治疗,加一次速效胰岛素类似物若午餐前血糖高，则在早餐加若晚餐前血糖高，则在午餐加若睡觉前血糖高，则在晚餐加,HbA1C7%,如果FBG达标，则选定的餐前加一次餐时胰岛素注射,增加剂量仍不能控制，则再加一次餐时胰岛素注射，还可递加第三次餐时胰岛素注射,简便的基础胰岛素优化法则,监测餐前血糖避免低血糖,胰岛素(mU/l),06.00,12.00,24.00,18.00,0,15,30,45,06.00,早餐,午餐,晚餐,内源性胰岛素分泌,理想的基础胰岛素,理想的餐时胰岛素,时间(小时),KruszynskaYTetal.Diabetologia1987;30:1621,基础追加是最符合晚期2型糖尿病患者生理的胰岛素治疗方案,8,INS-AUC=胰岛素灌注率曲线下面积,INS-AUC02h:p0.05，vsRHI,谷赖胰岛素0.15U/kg,RHI0.15U/kg,正常血糖葡萄糖钳夹试验2:谷赖胰岛素vsRHI，18名患者,时间(小时),胰岛素(U/ml),160,0,80,0,10,8,6,24,20名1型糖尿病患者1,葡萄糖灌注率(mg/kg/min),0,2,4,时间(小时),1,3,甘精胰岛素0.3U/kg,4,12,16,20,4,2,0,1LeporeMetal.Diabetes2000;49:214282BeckerRHetal.DiabetesCare2007;30:25067,甘精胰岛素与谷赖胰岛素的生理特性可互补,专家共识对临床治疗的启迪,达到和维持正常的血糖目标缩短改变治疗方案的期限只要HbA1c7%尽快联合用药，或转换为新的治疗方法STEP1:生活干预二甲双胍STEP2:加用药物-基础胰岛素，磺脲类STEP3:强化治疗,NathanDM,etal.Diabetologia2006;49:171121,对于未达标的患者，及时启动基础胰岛素治疗,正常人胰岛素分泌与血糖的关系,小时,进餐,进餐,进餐,25010070,基础胰岛素：控制非进食状态下血糖，尤其是空腹血糖,与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱(P0.001).AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.,空腹血糖升高进一步增高了餐后血糖的水平,空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖：有效降低24小时的血糖,即使餐后血糖相对于基础血糖的增幅不变，但其绝对值随着基础血糖的下降而下降,空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅,空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关T2DM,n=21,FPG7.42.4mmol/L,总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义（r0.71，P0.001）,Diabetescare2002;25(7):12478,空腹血糖与胰岛素快速分泌反应,79899099100114115149150349,N24207312,胰岛素快速分泌反应(%increase),时间(min),AdaptedfromBrunzelletal.JClinEndocrinolMetab.1976;42:222.,FPG(mg/dL),空腹血糖受损缺血性心脏病的危险因子,0,5,10,15,非糖尿病n=9973,6.3,9.2,20.1,IFGn=1258,未诊断糖尿病N=822,20,25,4.8,14.3,24.3,死亡率（%）,AmHeartJ2001；141(3):485-490,*,*,*P0.001CHD4574岁随访7.7年,空腹血糖心血管死亡的危险因素,追访年，空腹血糖每降低1mmol/L,总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23、心血管死亡风险降低19%,DiabetesCare.2004;27(12):2836-42.,根据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、7mmol/L）分为四组,亚太地区人群中(237468例）血糖和心血管疾病危险研究(1661卒中816CHD),肝糖产生增加导致空腹高血糖,DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.,空腹血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血浆葡萄糖(mg/dL),r=0.847P0.001,肝糖产生(mg/kgmin),0,100,200,300,10,15,5,胰岛素在肝脏的作用受损导致空腹高血糖,2mg/kg/min,正常,血糖5mmol/L(90mg/dL),2.5mg/kg/min,2型糖尿病,胰岛素缺乏加重了高血糖,血糖10mmol/L(180mg/dL),DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.,基础胰岛素：降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖输出,Yki-JrvinenHetal.AmJPhysiol.1989;256(6pt1):E732-E739.,10,0,2.0,4.0,葡萄糖产生,P0.005,umol/kg/min,mmol/L,5,0,血浆葡萄糖,P0.001,mg/dL,200,100,0,葡萄糖的消失,P0.05,umol/kg/min,4.0,2.0,0,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,2.7,2.2,175(9.7),96(5.3),2.5,2.2,长期基础胰岛素治疗对代谢的作用,BMI=体重指数;VehkavaaraSetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:325-330.,研究设计11例未用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者年龄59岁;BMI,28kg/m2来得时加既往的口服降糖药治疗3.5年在0,0.5和3.5年检测内皮功能,0,0.5,1,1.5,2,2.5,时间(年),3,HbA1c,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,时间(年),IU/kg,来得时剂量,使用：病程510年、FPG平均11.1mmol/L、HbA1c10%85%左右的患者HbA1c可7.0%or7.5%：起始：中、长效胰岛素10单位/或0.2单位公斤体重日调整：根据空腹血糖调整使用剂量：0.40.7单位公斤体重日,基础胰岛素联合口服药物（国内外相关研究结果）,小结,空腹高血糖的控制对糖尿病治疗意义重大基础胰岛素是有效控制空腹高血糖的重要措施,常用胰岛素的不足,短效胰岛素：餐后早期高血糖吸收后低血糖注射时间不方便中效胰岛素：基础胰岛素提供不完全形成胰岛素峰导致低血糖生物学利用度变异大,理想的基础胰岛素,作用平稳，无峰值药代动力学与胰岛素泵相似作用重复性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用24小时，每天注射一次，注射方便治疗满意度高，患者容易接受,WhiteJRJr,CampbellRK.AmJHealthSystPharm.2003;60:1145-1152.BarnettAH.DiabetMed.2003;20:873-885.,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH胰岛素(n=20),来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时,1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,来得时的临床应用,治疗达标研究（OHA+LANTUS/OHA+NPH）LAPTOP研究（OHA+LANTUS/预混人胰岛素）APOLLO研究（OHA+LANTUS/OHA+速效人胰岛素类似物）ATLUNTUS研究,有效性、安全性、方便性得到证实,OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9,LAPTOP研究(T=24周)入组对象:口服药(磺脲双胍)控制不佳的2型糖尿病患者,P=0.0013,预混70/30(2次/天)N=187,来得时(1次/天)+OAD组N=177,-60%,P0.008,低血糖事件：事件/患者-年,A1c7%且无夜间低血糖患者百分比,更多A1C,更少低血糖,A1c7%且无夜间低血糖患者百分比,症状性低血糖,证实的低血糖事件4.0mmol/L,低血糖事件：事件/患者-年,RiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6,P0.05,+25%,来得时+OAD组(N=367),NPH+OAD组(N=389),治疗达标(TreattoTarget)研究(24周),P0.02,P0.005,更多A1C,更少低血糖,GersteinHC,etal.DiabetMed.2006;23(7):736-742.,入组对象:2型糖尿病患者(HbA1c7.5-11%),02种口服降糖药治疗随机分组:一组(n=206),加用来得时;一组(n=199),增加口服药剂量,患者比例,基线24周时,基线24周时,来得时+OAD组,优化OAD组,%,44%,+61%,27%,P0.002,连续2次A1C7的患者百分比,INSIGHT研究(T=24周),48.5%,42.2%,PNS,不增加低血糖事件,患者百分比%,来得时+OAD组,优化OAD组,N=209,N=199,N=209,N=199,更多A1C,更少低血糖,来得时+OAD组,六项进行中的评价2型糖尿病“基础+”的临床研究,OPAL23(s4):1009,APOLLO,aparalleldesigncomparinganOADcombinationtherapywitheitherLantusonce-dailyorlisproatmealtimeintype2diabeticpatientsfailingoraltreatmentLAPTOP,(Lantus+Amaryl+metforminvspremixedinsulininPatientswithType-2diabetesmellitusafterfailingOraltreatmentPathways),患者对于胰岛素的态度,心理性胰岛素抵抗是指患者不愿意选择胰岛素治疗或者故意延迟起始胰岛素治疗的时间1UKPDS研究显示，随机选取的患者中27%最初都会拒绝胰岛素治疗2一半以上的T2DM患者担心将会使用胰岛素治疗3最近的研究调查，即使医生处方要求使用胰岛素，43.8%的患者也不愿意选择胰岛素治疗4回避胰岛素治疗的原因经常是由于患者对胰岛素和糖尿病本质未理解所致1,1.PolonskyWH,etal.ClinDiabetes2004;22:147502.UKPDS13.BMJ1995;310:8383.KorytkowskiM.IntJObesRelatMetabDisord2002;26:S18244.PolonskyWH,etal.Diabetes2003;552:1811P,克服“心理性胰岛素抵抗”和患者一起创造成功,预防心理性胰岛素抵抗,只有患者认清胰岛素治疗的自身障碍，心理性胰岛素抵抗才能被克服大多数心理性胰岛素抵抗都能被预防，临床医生应不要让患者认为，用胰岛素治疗是因为顺应性差而导致