NSAIDs相关性肠病－张振玉.ppt

,NSAIDs小肠病变,南京市第一医院消化科,张振玉,2,回顾NSAIDs发展史,早在古埃及就有记载，称杨柳树的皮和叶有止痛作用；1860年Hoffman报告人工合成乙酰水杨酸，标志着抗炎镇痛药由植物药步入了化学药；1899年，乙酰水杨酸正式进入临床，命名阿司匹林，开始用于治疗疼痛、关节炎和发热等；1949年，保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将他定义为NSAIDS，以区别甾类激素；1999年特异性COX-2抑制剂问世，代表药物为罗非昔布和塞来昔布；至今世界上已有50种以上不同的化合物投放市场。,3,NSAIDs的广泛应用,NSAIDs有抗炎、镇痛、散热作用广泛应用于：骨性关节炎、风湿/类风湿等慢性关节炎治疗；肌肉骨骼疼痛及其他疼痛治疗；阿司匹林有助于预防心脑血管病；最新发现COX2抑制剂对肿瘤的预防治疗。,4,根据化学结构可分为七类,水杨酸类：以阿斯匹林为代表；吲哚类衍生物：以吲哚美辛和舒林酸为代表；丙酸衍生物：以布洛芬、芬必得和奈普生为代表；灭酸类：以双氯芬酸（扶他林）为代表；唑酮类：以安乃近为代表；昔康类：以炎痛昔康和美洛昔康为代表；昔布类：以塞来昔布和罗非昔布为代表。根据药物对两种异构酶的选择性的不同可分类为非选择性，选择性和高选择性COX-2抑制剂。,5,NSAIDs相关胃肠病流行病学,约24可有明显的胃肠道并发症；18开始用药后1年内，因相关PU住院；约20的长期用药者可出现PU；NSAIDs可增加PU并发症的发生率约46倍；老年人中PU并发症和相关死亡率约25，与NSAIDs有关,6,NSAIDs所致胃肠道损害,deaths,17,000,107,000,hospitalizations,1-1.5,GIulcercomplicationinpersonstaketraditionalNSAIDs,greatestclinicalimpact,TheanalysesfromUSALaineL.Gastroenterology,2001,120:594-606.,7,与患者相关的危险因素：高龄患者65岁（75岁者为高危）；有消化性溃疡或上消化道并发症病史者；Hp感染；吸烟、饮酒；消化不良病史；性别（男性略多于女性）。药物相关危险因素：所用NSAIDs副作用较明显；所用NSAIDs剂量较高或同时应用两种NSAIDs；NSAIDs与抗凝剂同服；NSAIDs与皮质类固醇同服。,NSAIDs-GI损害相关危险因素,8,NSAIDs的用药剂量,NSAIDs溃疡发生的危险性与NSAIDs的用量有关，用量越大，发生溃疡的危险性越高；低剂量（75325mg/d）阿斯匹林，出血性PU的相对危险度RR：75mg/d为2.3，150mg/d为3.1，300mg/d为3.63.9；甚至30mg/d的阿斯匹林仍可导致胃肠出血。,9,胃肠出血和穿孔发生与NSAIDs剂量相关,双氯芬酸,吡罗昔康,布洛芬,对乙酰氨基芬,10,服用NSAIDs患者的年龄与胃肠损害,60岁以上的老年患者NSAIDs相关性胃肠损害约占总数的40%；Hallas等报告每增加1岁，胃肠道并发症的危险增加4%，其原因可能是老年人多存在血管硬化、血管弹性差，影响止血；且血清蛋白、肝脏血流及肾小球滤过率降低，使NSAIDs在体内蓄积，增加毒性，干扰凝血机制。,11,发病机制NSAIDsinducedGIinjury,NSAIDs对黏膜的直接毒性作用NSAIDs多呈弱酸性,在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态,自由弥散出入黏膜上皮细胞,造成细胞渗透性增加;在细胞内接近中性的环境中,药物离解度增加,形成大量的H+,可直接产生细胞毒作用,干扰细胞代谢,导致细胞死亡,破坏上皮细胞层的完整性;,12,李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床，P477-9,NSAIDs抑制前列腺素削弱防御因子,13,增加白细胞内皮细胞间粘附,NSAIDs,中性粒细胞-内皮细胞粘附增加,缺血和乏氧细胞损伤,内皮细胞和上皮细胞损伤,粘膜溃疡形成,Wallaceetal,1997.,PGTNF,NEWIDEA,14,NSAIDs上消化道不良反应的防治方法,尽量避免这些药物；在使用非选择性NSAIDs时尽量减少用药剂量；选择具有较小的胃肠道反应的非选择性NSAIDs如布洛芬；识别具有发生NSAIDs诱导的胃肠道并发症的高危人群；使用高选择性COX-2抑制剂类药物；同时使用胃粘膜保护性药物如制酸剂、胃粘膜保护剂及前列腺素替代物；其他：如根治幽门螺杆菌感染。,15,MUCOSAStudy,NSAID+Misoprostol800g/d,N=8843,Week,0,24,NSAID+placebo,EndpointseriousGIcomplications,Relativeriskreduction40%p-value0.049,Silversteinetal.AnnInternMed95,*Dropoutrate27.5%duetoGIsideeffects,Numberneededtotreat(NNT)=264,16,选用新型NSAIDs药物,目前使用较多的是高选择性COX-2抑制剂；大量的研究表明，使用高选择性COX-2抑制剂时胃肠道副反应的发生率较传统NSAIDs明显减少，患者具有良好的胃肠道耐受性；这类药物较传统NSAIDs昂贵，在一定程度上限制了进一步广泛应用；随着选择性COX-2抑制剂在临床应用的增多，一些作者发现其对心血管系统有一定副作用；在选择时需权衡利弊，认真评估此类药物的优势和风险。,17,新型NSAIDs,NO-NSAID它是在传统NSAID上偶联一个能释放一氧化氮的部分，当药物进入体内后，可立即释放出一氧化氮和NSAID，NSAIDs发挥其解热、镇痛、抗炎作用，而NO保持胃黏膜的完整性，减少NSAID对胃肠道的副反应；双氯芬酸米索前列醇：本药含有双氯芬酸和米索前列醇，前者有抗炎、止痛和解热作用，后者对胃和十二指肠粘膜有保护作用。,18,开发应用NSAIDs药物新剂型,NSAIDs的肠溶制剂、缓释制剂、控释制剂等新剂型问世，既减少了普通制剂在短时间内大量释放而引起的胃肠刺激症状，又方便了患者服药；这些剂型在降低胃肠道出血、穿孔等严重不良反应方面并无优势；外用剂型的使用，可避免药物对胃肠的直接刺激，且很少引起内脏损害，但仅适用于局部抗炎镇痛，且疗效并不理想；如能开发新的无活性的前体药物或研制复方制剂则有望在保证疗效的前提下尽量减少不良反应发生率。,19,如何正确使用NSAIDs,首先评估,GwentPartnershipMedicines&TherapeuticsCommittee-June2005,20,NSAIDs相关性小肠黏膜损伤,NSAIDs还可引起小肠出血、蛋白质丢失性肠病、回肠吸收功能障碍、肠通透性升高及结肠出血、穿孔等，统称为NSAIDs相关性肠病；目前认为NSAIDs相关性小肠黏膜损伤比NSAIDs相关性胃黏膜损伤更为常见；Bjarnason教授研究发现，使用传统NSAIDs一周时，5070患者会发生相关小肠炎症；Graham对慢性NSAIDs服用者行胶囊内镜检查发现有71的患者发生了小肠损伤；Lengeling等总结1900例连续的空肠镜检查结果，发现40例溃疡性空肠炎，其中33例患者近期服用NASIDs。,21,诊断要点,服药史；内镜；部位多见于胃底、胃体及胃窦，长期服ASA者则可发生全消化道损伤，60%70%有小肠炎症，可并发小肠出血。,22,最新直接证据：双氯芬酸2周即可引起小肠损伤,40名健康志愿者入选胶囊内镜及钙卫蛋白的基线值测定75mgbid缓释片双氯芬酸，合用20mgqd奥美拉唑，14天胶囊内镜及钙卫蛋白测定,40有小肠损伤,75出现重复的钙卫蛋白浓度增加,胶囊内镜,2000年5月PaulSwain在美国加州圣地亚哥DDW报告了他的初步研究结果2001年8月通过美国FDA获准上市2002年4月通过中国SDA获准上市,24,Capsuleendoscopicappearanceofsmallbowel,25,26,27,NSAIDs相关性小肠黏膜损伤发病机制,“三级打击”学说（three-hithypothesis）：首先是NSAIDs的酸性部分直接损伤膜磷脂，并使氧化磷酸化解偶联而损伤线粒体，这种作用似乎可被甲硝唑所阻断，可能与甲硝唑可降低线粒体氧耗有关；线粒体损伤导致细胞能量耗竭、Ca2超载及大量自由基产生，结果使细胞间结构完整性破坏及小肠通透性增加；细胞间完整性破坏，黏膜屏障受损使肠黏膜细胞易受肠内容物包括胆汁、食物、细菌及各种酶的损伤。,28,NSAIDs肠道副作用处理方法,当发生NSAIDs相关性小肠损伤时，理想的处理方法是停药；近来有实验数据表明，甲硝唑对NSAIDs相关性小肠病具有一定的作用，其机制并非源于甲硝唑的抗菌作用，而与其可能直接影响线粒体氧化磷酸化有关；有研究发现口服柳氮磺胺吡啶能降低NSAIDs服用者的肠通透性，说明柳氮磺胺吡啶对NSAIDs相关性肠病也具有一定的治疗作用；早期曾有学者用大剂量米索前列醇治疗吲哚美辛所致的肠渗透性升高有效，但无进一步的数据证实米索前列醇的这一作用。,29,瑞巴派特,瑞巴派特(膜固思达,Mucosta,浙江大冢制药有限公司生产)与米索前列醇一样,是一种细胞保护药物,但是其副作用比米索前列醇明显减少。Park等进行了一项研究。入选者为20名健康志愿者,研究开始前行胃镜下基础胃黏膜血流测量。随机分为2组,每组10人,分别口服布洛芬1800mg+安慰剂,以及布洛芬1800mg+瑞巴派特300mg,服用7天后重复检测胃黏膜血流。结果显示,口服药物7天后,瑞巴派特组Lanza胃黏膜损害评分为1.31.0,没有发生胃溃疡,而安慰剂组为2.91.7,发现3个胃溃疡,两组有显著差异(P0.05)。瑞巴派特组未发生3级以上胃黏膜损害,而对照组发生3例3级损害,3例5级损害(P0.05)另外,在安慰剂组,与服药前相比,服用布洛芬7天后,胃黏膜血流明显下降(P=0.0008),瑞巴派特组服药前后胃黏膜血流无明显变化。,30,Hond等在志愿者观察NASIDs和谷氨酰胺对肠通透性的