第十三章T细胞介导的免疫应答PPT演示课件

第13章T细胞介导的免疫应答,Tcell-mediatedImmuneResponse,1,M,免疫应答概述,2,MedicalImmunology,一、概念,免疫应答：抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别，摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,3,MedicalImmunology,二、免疫应答类型,1.根据效应机理分为体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。2.根据效应结果分为生理性免疫应答：清除有害物。病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。3.根据来源分为天然性免疫适应性免疫,4,MedicalImmunology,5,MedicalImmunology,基本特征特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。识别“自己”和“非己”：个体发育过程中产生。,特异性免疫应答,6,MedicalImmunology,应答阶段抗原识别阶段指APC对抗原的摄取、加工、提呈；T、B细胞对特异性识别抗原活化、增殖分化阶段T、B淋巴细胞接受抗原刺激后活化增殖分化为效应T细胞或浆细胞，并分泌免疫效应分子效应阶段效应细胞（效应T）和效应分子（抗体）共同发挥效应，产生细胞免疫和体液免疫,特异性免疫应答,7,MedicalImmunology,发生部位外周免疫器官,特异性免疫应答,8,MedicalImmunology,9,MedicalImmunology,10,MedicalImmunology,T细胞免疫应答,抗原识别阶段活化增殖分化阶段效应阶段,11,M,12,MedicalImmunology,第一节T细胞对抗原的识别,13,MedicalImmunology,（一）APC提呈抗原,1.对抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.对抗原的加工、处理和提呈，以及APC细胞向淋巴结迁移:外源性抗原:APC/MHC-IICD4+T细胞内源性抗原:APC或靶细胞/MHC-ICD8+T细胞,14,MedicalImmunology,15,MedicalImmunology,TD-Ag(外源性、内源性）进入外周免疫器官组织,16,MedicalImmunology,T细胞与APC的非特异性结合,TCR搜索特异性Ag肽-MHC复合物,成功,失败,分离,特异性稳定结合形成免疫突触,（二）T细胞与APC相互作用,17,MedicalImmunology,扫描：T细胞与APC的非特异性结合可逆过程，筛选特异性抗原肽：MHC的过程锚定：特异性结合，免疫突触形成结合后，细胞间粘附分子变构，亲和力增加T细胞分化为效应细胞前，保持与APC的黏附,18,MedicalImmunology,免疫突触（immunologicalsynapse）：即在T细胞活化过程中,T细胞与APC之间形成的一个高度有序的超分子粘附复合物。,中心：TCR和抗原肽-MHC复合物周围：细胞黏附分子对,19,MedicalImmunology,免疫突触的作用增强MHC-TCR的亲和力和活化信号转导提高细胞间作用的精确性,20,MedicalImmunology,（三）TCR特异识别抗原肽-MHC分子复合物,TCR识别抗原的特点：双识别特性TCR：抗原肽TCR：MHCMHC限制性：TCR在识别抗原的同时，还须识别与抗原肽结合的MHC分子的特性。（严格来说应为MHC依赖性）起源：胸腺阳性选择CD4+T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物。CD8+T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物。共受体：加强亲和力，可传递信号CD4识别结合MHC类分子CD8识别结合MHC类分子,21,MedicalImmunology,不严格,22,MedicalImmunology,23,MedicalImmunology,共受体参与T细胞识别,24,MedicalImmunology,粘附分子参与T细胞识别,25,MedicalImmunology,第二节T细胞活化、增殖和分化,包括接受信号刺激、信号转导、基因转录表达及细胞扩增等在内的连续的复杂过程。,26,MedicalImmunology,活化CD4+T细胞双信号CD8+T细胞双信号+CD4+T辅助增殖IL-2/IL-2R克隆性增殖分化CD4+T细胞Th1和Th2CD8+T细胞CTL,27,MedicalImmunology,（一）T细胞活化的信号刺激,（1）T细胞活化的双信号刺激,只有第一信号不会引起未致敏T细胞活化致敏T细胞效应阶段仅需第一信号,28,MedicalImmunology,29,MedicalImmunology,（2）T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用1.黏附分子T细胞APC（1）LFA-1ICAM-1,ICAM-2CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL（2）CD40L(活化)CD40(活化)2.辅助作用（1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。（2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化的APC表达B7分子增加。,30,MedicalImmunology,（3）T细胞活化中IL-2的作用1.作用：促进T细胞增殖，分化。2.机制：T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R自分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。3.特点：CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用。,第三信号：增强信号,31,MedicalImmunology,CD4+T细胞的活化（清晰）,第一信号：抗原特异性信号TCRAg肽-MHC分子复合物CD4MHC-类分子通过CD3向胞内传递第一信号第二信号：协同刺激信号CD28B7（CD80、CD86）CD2（LFA-2）CD58（LFA-3）LFA-1ICAM-1缺乏第二信号，T细胞无能（anergy）,32,MedicalImmunology,33,MedicalImmunology,CD4Th活化,34,MedicalImmunology,第一信号TCRAg肽-MHC分子复合物CD8MHC-类分子通过CD3向胞内传递第一信号第二信号CD28B7CD2LFA-3LFA-1ICAM-1CD4+T细胞的辅助,CD8+T细胞的活化（相对不清晰）,35,MedicalImmunology,36,MedicalImmunology,直接激活机制：APC（如病毒感染的DC）通过MHC-I类途径提呈抗原，并表达B7，直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。,CD8+T细胞的活化,37,MedicalImmunology,间接激活机制：低表达共刺激分子的靶细胞，激活CD8+T细胞需要CD4+Th细胞的辅助。活化CD4+T细胞分泌IL-2作用于CD8+T细胞诱导APC表达或上调协同刺激分子,CD8+T细胞的活化,38,MedicalImmunology,交叉呈递,39,MedicalImmunology,如病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体MHC抗原从宿主细胞表面脱落，以可溶性抗原形式被APC摄取，并在胞内分别与MHC-I类或MHC-II类分子复合物，表达于APC表面。CD4+T和CD8+T细胞识别同一APC所提呈的特异性抗原，此时，CD4+T被激活后可产生并分泌IL-2，辅助CD8+T活化、增殖和分化，或者，活化的CD4+T细胞表达CD40L，可促进APC细胞表达B7等共刺激分子，促进CD8+T完全活化，使之产生IL-2，引起自身增殖分化。,40,MedicalImmunology,超抗原对T细胞的活化作用,41,MedicalImmunology,T细胞活化后启动的下游信号通路及基因转录,信号跨膜传递胞内信号转导转录因子活化、转位基因转录激活新分子合成表达CK分泌进入细胞周期细胞亚群分化,42,MedicalImmunology,（二）T细胞增殖,合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体IL-2与IL-2R结合，T细胞发生克隆性增殖,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,自分泌激活和旁分泌激活,43,MedicalImmunology,（三）T细胞分化,CD4阳性T细胞主要分化为Th0,CD8阳性T细胞主要分化为CTL,Th0,Th2,Th1,辅助细胞免疫,辅助体液免疫,IL-12,IL-4,Ag类型、浓度，APC类型，CK，CAM，激素均可影响Th分化,44,MedicalImmunology,活化T细胞的转归,转变为记忆性T细胞(Tm)长寿活化迅速，产生快、强、有效的再次免疫较低抗原浓度即可激活对协同刺激分子依赖性低发生凋亡，适时终止免疫应答,45,MedicalImmunology,46,MedicalImmunology,第三节T细胞介导的特异性免疫效应,47,MedicalImmunology,CD4+Th1：活化M，抗胞内菌感染，诱生炎症CD4+Th2：辅助B细胞产生抗体CD8+CTL:杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞,48,MedicalImmunology,1.Th1细胞对巨噬细胞的作用激活巨噬细胞：吞噬消灭病原体，作为APC放大Th1应答Th1细胞产生IFN-等活化巨噬细胞；Th1细胞表达CD40L与M表面CD40结合，激活M。诱生并募集M：诱发迟发型超敏反应产生IL-3、GM-CSF促进骨髓造血干细胞分化为M；产生TNF-，TNF-和MCP-1等募集M在感染灶部位，诱发迟发型超敏反应（DTH）。,（一）Th1细胞的生物学活性,49,MedicalImmunology,IFN,IFNR,CD40L,CD40,Th细胞,活化,CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。B7分子和MHCII分子的表达增加。,M,50,MedicalImmunology,2.Th1细胞对T细胞的作用：产生IL-2等细胞因子，促进Th1、Th2、CTL、NK细胞等细胞的活化与增殖。3.Th1细胞对中性粒细胞的作用：Th1细胞产生淋巴毒素和TNF-活化中性粒细胞，杀伤病原体。,51,MedicalImmunology,CD4Th1通过释放CK、引起以单个核细胞(单核巨噬细胞、淋巴细胞)浸润为主的慢性炎症（迟发型超敏反应）,52,MedicalImmunology,Th1分泌的细胞因子及其诱导炎症作用,53,MedicalImmunology,(二)Th2细胞的生物学活性,辅助体液免疫应答：分泌IL-4、等细胞因子促进B细胞增殖分化和抗体产生,54,MedicalImmunology,（三）CTL细胞的效应,CD8+CTL特异识别靶细胞表面的MHC-I分子和结合在MHC-I分子抗原沟槽上的特异性抗原肽。如果靶细胞上的MHC-I分子丢失或变异，CD8+CTL细胞则不识别和杀伤靶细胞。过程：1、效-靶细胞的结合：抗原识别2、形成免疫突触和CTL的极化：精确打击3、致死性攻击,致敏Tc细胞效应阶段仅需第一信号,55,MedicalImmunology,杀伤靶细胞机制(1)脱颗粒途径穿孔素（perforin）：破坏细胞膜。CD8CTL释放穿孔素形成膜孔道细胞死亡。颗粒酶（granzyme）进入靶细胞(通过膜孔道)caspases活化降解DNA凋亡。(2)死亡受体途径FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合caspases活化降解DNA凋亡。