辅料标准终稿ppt课件

中国药典专项培训药用辅料标准的建立、应用和发展,化学室：白旭2012.7.10,内容通报,2,药用辅料标准研究的意义,近年来我国发生的药害事件，多数与辅料有关。,齐二药事件,鱼腥草事件,3,药用辅料标准研究的意义,出口甘油中毒事件,毒胶囊事件,脉络宁事件,我国辅料行业的现状：上游没管理；下游显规则；基础研究弱；法规不健全；标准不完善。,4,药用辅料（PharmceuticalExcipients）的概念,中国药典2010版：药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有曾溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。IPEC：物药制剂中经过合理的安全性评价的不包括有效成分或前体的组分，它的作用包括：1.在药物的制备过程中有利于成品的加工；2.提高药物制剂的稳定性、生物利用度和病人的顺应性；3.有利于从外观上鉴别药物制剂；4.改善药物制剂在储藏或应用时的安全性和有效性。说明：药用辅料必须经过有关部门的审计（药品质量不是检验出来的）。生产工艺是药品质量标准的制定的首要关注点。,5,药典收录情况,美国大约有1500种辅料在使用,大约50%已经收载于USP/NF中。欧洲有药用辅料约3000种在用。在各种药典中收载约50%。我国现有约500中辅料在用。2005版药典收载,6,药典收录情况,2010版,凡例二十二（辅料审计）,各论,附录（药用辅料）,2015版,辅料单独成册,凡例,各论,附录,药用辅料通则,功能性指导原则,安全性指导原则,可能与制剂通则类似,7,药用辅料（PharmceuticalExcipients）的分类,按来源分,矿物（滑石粉）植物（淀粉）化学合成（聚乙二醇）半合成（羟丙基-环糊精）动物副产物（明胶）生物技术（人血白蛋白）,按给药途径分,外用（皮肤、腔道、眼用）内服（胃肠道、PH、酶）注射（肌注、静注等）,8,药用辅料（PharmceuticalExcipients）的分类,按用途分：增溶剂：聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油乳化剂：泊洛沙母、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、磷脂螯合剂：依地酸二钠抑菌剂：苯甲酸抗氧剂：亚硫酸氢钠脂质体材料：卵磷脂新型纳米材料：壳聚糖同一种辅料可以有不同的用途，不同用途对同一种辅料有不同的规格和等级的要求。,9,辅料标准制订要点,辅料来源我国传统制剂工艺所用辅料品种。各国药典（Ch.P，USP/NF，FCC，EP，BP，JP）收载品种。美国非活性物质数据库（IIG）日本JPE药用新剂型及新辅料,10,辅料标准制订要点,参考标准：各国药典（Ch.P，USP/NF，FCC，EP，BP，JP）收载品种。国家食品标准、国家化工标准等相关国家标准。ICH协调过的相关规范和标准IPEC协调过的文件和标准美国药品管理文件（DMF）辅料标准的制订要特别关注辅料的生产工艺。,11,辅料标准制订要点,功能性指标(FRc):与辅料功能相关的指标。例如：HLB/CMC（表面活性剂关键参数）粒径堆密度流动性粘度（崩解剂关键参数）分子量分布（高分子聚合物类辅料关键参数）,（助流剂关键参数）,12,辅料标准制订要点,安全性指标：与生产工艺及安全性有关的常规实验。例如：性状、鉴别、检查、含量、重金属残留、有机溶剂残留、溶血性、无菌、热原等。注射用辅料的安全性应给与更多的关注：HP-CD应严格控制-CD限度（肾毒性）；吐温80应严格控制游离油酸、杂醇等（致敏性）；磷脂应严格控制溶血性磷脂（溶血性）,13,辅料标准制订要点,辅料质量标准制订的大致思路：辅料背景的了解：包括理化性质、用途、分类、不良反应、生产工艺等。辅料的质量状况：对现有的国内外标准、药典标准进行收集、比对。对先进分析技术的理解和掌握。多快好省：检测样品多、检测速度快、检测质量好（便于普及推广）、检测成本省。,14,举例,聚山梨酯80,15,举例,聚山梨酯80,16,举例,聚山梨酯80,17,举例,聚山梨酯80,18,举例,空心胶囊,19,举例,空心胶囊,20,举例,油脂类辅料的质量标准：一物理性质：（1）相对密度（2）折光率（3）熔点（4）脂肪酸凝点二化学性质：（1）酸值（2）皂化值（酯化值）（3）羟值（4）碘值（5）过氧化值（6）脂肪酸的组成（7）甲氧基苯胺值（8）总氧化值,21,举例,纤维素类辅料的质量标准：一2010版中国药典收载（1）微量金属元素（2）甾醇组成（地沟油的检验项目之一）（3）溶血磷脂（双向TLC+HPLC荧光检测器）（4）黄曲霉毒素,薄层液相单克隆抗体Au标法,等此外，油脂类辅料还应检查水分、微生物限度、细菌内毒素,22,举例,纤维素类辅料的质量标准：一2010版中国药典收载的纤维素类辅料：（1）醋酸纤维素（2）甲基纤维素（3）羟丙甲纤维素（4）交联羧甲基纤维素钠（5）羟丙纤维素（6）羧甲基纤维素钠（7）微晶纤维素（8）纤维醋法酯（9）乙基纤维素二纤维素类辅料在制剂中的主要作用崩解剂、填充剂、增稠剂、包合剂、助滤剂等。,23,举例,三醋酸纤维素质量标准对比,24,举例,四个别参数介绍（1）甲氧基、乙氧基或羟丙氧基含量测定利用供试品的甲氧基、乙氧基或羟丙氧基与氢碘酸作用，生成易挥发的碘甲烷、碘乙烷或2-碘丙烷，以正辛烷为内标，采用气相色谱法测定碘甲烷、碘乙烷或2-碘丙烷含量，计算供试品中甲氧基、乙氧基或羟丙氧基含量。（2）粘度的测定,动力粘度特性粘度,粘度,流体,牛顿流体：纯液体和低分子物质液体,非牛顿流体：,高聚物溶液、混悬液、乳剂分散液、表面活性剂溶液,第一法：平式粘度法（测定牛顿流体的动力粘度）第二法：旋转粘度法（测定非牛顿流体的粘度）第三法：乌氏粘度法（测定溶液的特性粘度）,25,举例,（）粒径分布,第一法：显微镜法第二法：筛分法第三法：光散射法,（）分子量与分子分布分子排阻色谱法，色谱柱固定相多为亲水硅胶、凝胶、或经修饰的凝胶，填充剂表面分布大小不同的孔径，样品进入相应的孔径，大分子无法进入，不保留先被洗脱出来，保留时间最短，其余则根据分子大小进行分离。根据供试品分子