糖尿病和高血脂症个体化药物治疗-刘昭前.ppt

,全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-,个体化医学长沙论坛,中南大学湘雅医学检验所卫生部临床药理国家培训中心,刘昭前教授中南大学临床药理研究所,糖尿病和高脂血症个体化药物治疗,个体化药物治疗,Polymorphicmetabolicenzyme,Drugs,pharmacokinetics,pharmacodynamics,Polymorphictransporter,Polymorphicreceptor,个体化药物治疗,个体化医学的基础,基因在所有人类疾病和健康中起重要作用人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用遗传信息已用于药物的开发和评价,个体化治疗(personalizedtherapy),利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。,PrevalenceofT2DM,糖尿病个体化药物治疗,糖尿病个体化药物治疗,糖尿病概况药物效应个体差异个体化用药,磺脲类噻唑烷二酮类氯茴苯酸类双胍类,CYP450转运体OAYP,OCT,MDRPPAR过氧化物酶体增生激活受体(PPAR),发生与致病治疗,糖尿病概况,糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。到2025年，中国患者预计可达5000万以上。,在发达国家上升45，在发展中国家上升200,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,糖尿病发生与致病,一、糖尿病,由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰岛素分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。典型特征：高血糖为主要标志，并伴有“三多一少”症。诊断：空腹血糖：7mmol/L或餐后血糖：11.1mmol/L,三多：多饮、多食、多尿一少：体重减少,临床表现,糖尿病并发症的分类,急性慢性,大血管微血管,酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒,冠心病脑卒中外周血管病,糖尿病肾病视网膜病变神经病变,临床表现,临床分型,2型糖尿病,1型糖尿病,妊娠期糖尿病,其他特殊类型,糖尿病发病机制,1型糖尿病发病机制,环境因素,遗传因素,免疫紊乱,HLAII类基因-DR3和DR4,病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂,胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）,1型糖尿病,胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失,2型糖尿病的发病机制,遗传,环境,2型糖尿病,正常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病基因糖尿病相关基因,肥胖饮食活动,2030405060,年龄(岁),糖尿病发病机制,糖尿病的治疗,目前不能根治主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。药物包括：胰岛素和口服降糖药。,治疗糖尿病的原则总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化治疗要点：国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。,口服降糖药分类,针对胰岛素不足的药物1、细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺酰脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1,针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素,针对葡萄糖产生过多的药物1、-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂,口服降糖药,药物效应多态性,治疗个体差异,常用口服降糖药的应用剂量范围波动幅度很大,目前治疗模式下存在问题治疗个体差异,有研究表明，30的患者在服用正常剂量的二甲双胍时会出现较为明显的胃肠道反应，少数患者还会发生更为严重的乳酸性酸中毒,口服降糖药药在疗效和不良反应存在明显个体差异，呈现多样化结果,BaileyCJBiguanidesandNIDDMDiabetesCare1992；15：755-772,常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因,药物代谢酶的遗传变异,1.CYP450(cytochromeP450)CatabolizingdrugintoinactivemetabolitesBioactivatingprodrugsintotheiractiveforms,药物代谢酶的遗传变异,降糖药相关CYP450主要多态性,CYP2C8*3:导致代谢活性降低,药物转运体的遗传变异,有机阴离子转运多体OATP有机阴离子转运体OCT多药耐药相关蛋白MDR,2.肝转运蛋白,药物代谢酶的遗传变异,肝转运蛋白基因相关多态性,SLCO1B1T521C、11187GA:转运功能降低OCT1P341L、P283L:转运功能降低或缺失MDR1C3435T、G2677T：转运功能降低,受体的遗传变异,3.过氧化物酶体增生激活受体(PPAR),高选择性和强激动药为噻唑烷二酮类（TZDs）:罗格列酮、吡格列酮等属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达为人胰岛素作用的关键靶组织为基因转录的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节。,相关突变：Pro12Ala，导致受体敏感性增加,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类药物,作用机制：刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌代表性药物：第一代：甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列波脲等,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类药物降糖机制,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65kD）,格列本脲（140kD）,Kir6.2,磺酰脲类药物的个体化治疗,SUR1,高亲和力磺脲类受体1，作为ATP敏感钾通道的一种亚基，起着调控血糖引起的胰腺b细胞分泌胰岛素的重要作用，因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。有2种功能意义的基因突变，其中第22外显子ACC-ACT沉默突变的频率在NIDDM患者中为7%，显著高于正常对照组2%（P=0.0008）。第24内含子-3tc突变在NIDDM中频率为62%，高于正常对照组46%（PACT（ThrThr）EXON16(nt3)C-T,MedSciMonit,2002;8(7):CR512-515,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3,Shon2002,Lee2002,Kirchheiner2002,Niemi2002Kirchheiner2002,Kidd1999,Niemi2002,0,20,40,60,80,100,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列甲嗪,格列美脲,那格列奈,CYP2C9*3/*3,CYP2C9*1/*3,CYP2C9*1/*1,百分率比较,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺脲类小结,CYP2C9是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中*3突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大；SUR1受体Exon18C/TorT/TExon16C/TorT/T联合突变者对磺脲类引起的血浆C肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,噻唑烷二酮类,作用机制：降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。代表性药物：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等,也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,噻唑烷二酮类,脂肪细胞,胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成抑制脂肪分解和FFA排出,血浆FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌?,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,PPAR的Pro12Ala多态性对罗格列酮在II型糖尿病治疗中的效应的影响,在罗格列酮治疗中，PPAR基因携带Pro12Ala基因型的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治疗效应,ClinPharmacolTher2005;78:202-8.,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,Pro12Ala突变是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿的危险因子。(hazardratio4.42,P=0.0081),受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物不良反应增大有关。,磺酰脲类药物的个体化治疗,噻唑烷二酮类小结,噻唑烷二酮类主要由CYP2C8代谢，CYP2C9参与部分，但是CYP2C8*3在东方人罕见，而CYP2C9参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影响不大。PPARr的12位突变引起受体敏感性增加，导致降糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,Fuhlendorff,Diabetes1998;47,氯茴苯酸类,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,作用机制：与SU类似，作用位点也是胰岛细胞膜的K+ATP，促进胰岛素的分泌。模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖的机会更低。代表性药物：瑞格列奈，那格列奈,也称促胰岛素分泌药,氯茴苯酸类,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,SLCO1B1521CC个体瑞格列奈AUC0-及Cmax明显高于521TC及521TT,Changeinbloodglucose(mmol/L),SLCO1B1-11187GG(n=48)SLCO1B1-11187GA(n=8),Time(h),氯茴苯酸类药物的个体化治疗,SLCO1B1,ABCB1,CYP2C8,andCYP3A5等基因多态性对瑞格列奈降糖作用的影响,ClinPharmacolTher2005;77:468-78,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,AUCandCmaxofnateglinideweresignificantlyhigherinSLCO1B1T521Ccarriers.,BrJClinPharmacol2006；June,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,瑞格列奈的血浆药物浓度与CYP2C8基因多态性相关：CYP2C8*1/*3导致降低，,ClinPharmacolTher2003;74:380-7；2005；77：468,与CYP2C8*3功能降低不符，可能原因CYP2C8*3的底物特异性其他代谢途径（CYP3A）代偿性功能增高；CYP2C8*3可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低的多态性连锁CYP2C8*3改变某些生理功能，导致瑞格列奈清除率增高,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,那格列奈(nateglinide)的药物代谢动力学受SLCO1B1T521C多态性影响,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,氯茴苯酸类小结,主要经CYP2C8代谢，其*3突变可能影响药物代谢;CYP3A代谢作用小，其基因多态性影响不大;CYP2C9*3可能增强药物疗效。均由OATP1B1（SLCO1B1）转运进入肝脏进行清除，其功能变异T521C/-11187GA导致该类药的清除减慢和降糖效应增强。,双胍类药物的个体化治疗,双胍类,作用机制：抑制糖原异生，减少肝脏葡萄糖产生，增加肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。促进组织对葡萄糖摄取和降低葡萄糖在肠道的吸收。,代表性药物：二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）,二甲双胍,在肝脏发挥作用但基本不经肝代谢,由OCT1转运进入肝细胞,由OCT2分泌进入肾小管,排泄,OCT1和OCT2的基因突变可能影响二甲双胍的肾清除率和肝脏对药物的摄取，进而影二甲双胍的药动学和降糖效应。,30%,70%,双胍类药物不经肝脏代谢，主要以原形经肾排出,双胍类药物的个体化治疗,OCT1408MetVal基因多态性是二甲双胍疗效的预测因子,（predictiveaccuracy=55.5%,PT）突变等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。,双胍类药物的个体化治疗,高血脂症个体化用药,高脂血症个体化用药,高血脂症概况他汀类药物概况个体化用药,药动学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性,作用机制个体化差异,发生与致病治疗,高血脂症个体化用药,高脂血症概况,流行病调查资料显示,冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；血脂异常是冠心病最重要的危险因素,32%,26%,30%,戒烟1950s,降压1960s,降胆固醇1970s,高脂血症发生与致病,高脂血症,由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应称为高脂蛋白血症。血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL)降低也是一种血脂代谢紊乱。,临床表现,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和围血管病等高胆固醇血症所引起的角膜弓(老年环),临床表现,高脂血症的分类,按血脂水平分类按病因分类,原发性继发性,高胆固醇血症高甘油三酯血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症,环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。,系统性疾病或药物所引起的血脂异常。,脂蛋白代谢机制,甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(freefattyacid,FAA),特点：不溶于水,（溶于血浆运输和代谢）,血脂,脂蛋白代谢机制,载脂蛋白,种类：二十余种,临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11种),Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和Apo(a),主要功能：,提供脂蛋白结构，转运脂类物质活化相关的酶与细胞膜受体结合,脂蛋白代谢机制,转运胆固醇到肝外组织,极低密度脂蛋白VLDL,乳糜微粒CM,低密度脂蛋白LDL,高密度脂蛋HLDL,转运外源性甘油三酯TG到肝脏。,转运内源性甘油三酯TG到脂肪及肌肉组织。,吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏,VLDL在血浆中的代谢物,中密度脂蛋白IDL,脂蛋白代谢机制,个体化医学,脂蛋白的代谢失常,CM,VLDL,LDL,家族性高Ch血症,型高脂蛋白血症,高脂血症,HDL,混合型高TG血症,IDL,家族性高TG血症,b,家族性高Lp(a)血症,高血脂症发病机制,脂蛋白的临床意义,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,CM、VLDL水平升高与AS和CHD有关,高血脂症发病机制,他汀类药物,他汀类药物即HMGCoA还原酶抑制剂，是目前研究最广泛，拥有病人数最多的一类调脂药他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症的一线药物。,化学结构与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而减少胆固醇的生成。,使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速,作用机制,药物效应个体差异,常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大,他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆固醇的幅度在个体间差异由1070不等,常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大,严重副反应例如横纹肌溶解大多发生在使用剂量过大或同时服用影响该类药物代谢的其他药物情况下,个体化用药,基因多态性,药效学相关的基因多态性,药动学相关的基因多态性,Aguilar-SalinasCA,Atherosclerosis,1998,141:203-207,药物效应个体差异,与他汀类药物药效学相关的基因多态性,目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药物更倾向于改善携带高危心血管相关基因突变患者的心血管事件发生率及死亡率。,药物效应个体差异,药效学相关的基因多态性,与他汀类药物反应性相关的分子标记,药效学相关的基因多态性,药动学相关的基因多态性,与他汀类药物药动学相关的基因多态性,CYP450药物代谢酶,阿托伐他汀和洛伐他汀都是糖蛋白的底物,ABC转运子家族（ABCtransporter）,CYP3A4参与阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀的代谢氟伐他汀和西立伐他汀还有部分被CYP2C9及CYP2C8代谢普伐他汀不依赖于CYP系统代谢，主要以原形从体内消除,有机阴离子转运子（OATP）,普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀都为的OATP底物,CYP3A4A-290G基因突变,阿托伐他汀治疗52周后，启动子区为GG纯合子者血清LDL-C水平明显高于野生型等位基因携带者。,KajinamiK,AmJ.Cardiol.2004,93(1):104-107,CYP3A4M445T基因突变,阿托伐他汀治疗前，MT杂合子血清LDL-C比MM纯合子低11.2%(P=0.02)，表明这个突变直接影响基础脂质代谢,治疗后，MT杂合子血清LDL-C降低的幅度虽然无统计学意义，但两组之间血清LDL-C绝对值的差距进一步扩大，提示M445T变异也可能影响阿托伐他汀的疗效。,KajinamiK,AmJ.Cardiol.2004,93(1):104-107,