高同型半胱氨酸血症治疗研究进展_程丝

综 述 高同型半胱氨酸血症治疗研究进展 * 程丝冯娟王宪 ( 北京大学基础医学院生理学与病理生理学系， 北京 100191) 摘要同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢的中间产物， 其代谢异常所导致的高同型半胱氨酸血症已被许 多研究相继证实与心脑血管疾病、 外周血管疾病、 神经系统退行性疾病、 糖尿病、 妊娠高血压综合 征、 肝硬化、 慢性肾病相关。本文将简要介绍高同型半胱氨酸血症及其发病机制， 重点综述利用叶 酸、 维生素 B6、 B12、 甜菜碱、 阿托伐他汀、 异黄酮、 牛磺酸和某些中药治疗方面取得的新进展， 同时分 析各个治疗方案可能存在的问题。 关键词同型半胱氨酸; 高同型半胱氨酸血症; 叶酸; 甜菜碱; 牛磺酸 中图分类号R333 6 Research Advances in the Treatment of HyperhomocysteinemiaCHENG Si， FENG Juan，WANG Xian ( Department of Physiology and Pathophysiology，Peking University Health Science Center，Beijing 100191， China) AbstractHomocysteine is an intermediate metabolite of methionine metabolism Hyperhomocysteinemia which is caused by abnormal homocysteine metabolism has been confirmed to be related to cardio- cerebro- vascular disease， peripheral vascular disorders， neurodegenerative diseases， diabetes， pregnancy- induced hypertension syndrome，liver cirrhosis，chronic kidney disease In this paper，we first briefly introduced hyperhomocysteinemia and its pathogenesis， then summarized the treatment advances of hyperhomocys- teinemia using folic acid，vitamin B6，B12，betaine，atorvastatin，isoflavones，taurine and some Chinese traditional medicine Finally，the potential problems of the various treatment methods were analyzed Key wordshomocysteine; hyperhomocysteinemia; folic acid; betaine; taurine 同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy)是体内三 种含硫氨基酸之一， 是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢 的重要中间产物。正常空腹状态下， Hcy 血浆浓度 为 5 15mol/L( 通常指总 Hcy 浓度) ， 遗传或获得 性因素使得 Hcy 浓度持续高于正常值， 即称为“高 同型半胱氨酸血症( hyperhomocysteinemia， HHcy) ” 。 近年来大量研究证实同型半胱氨酸水平升高与心脑 血管疾病、 外周血管疾病、 神经系统退行性疾病、 糖 尿病、 妊娠高血压综合征、 肝硬化、 慢性肾病等疾病 高度相关。本文就近年来有关 HHcy 的发病机制和 治疗研究进展综述如下。 一、 HHcy 概述 ( 一) Hcy 体内代谢由饮食中摄取的蛋氨酸 在三磷酸腺苷作用下先形成 S- 腺苷蛋氨酸( S- ade- nosylmethionine，SAM) ， 再经甲基转移酶作用形成 S- 腺苷 Hcy( S- adenosyl homocysteine， SAH) ， 然后脱 去腺苷变成 Hcy。70% 80%的 Hcy 在血中以二价 形式结合于以白蛋白为主的血浆蛋白; 20% 30% 自身结合成二聚物 Hcy 或与其他硫醇化合物结合 形成异二聚体; 还有 1% 2%以游离形式存在 1 。 Hcy 是由蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基 酸， 在体内的代谢共有四种途径， 其中可以通过前两 种途径再甲基化生成蛋氨酸， 构成蛋氨酸循环: ( 1) Hcy 在蛋氨酸合成酶的作用下， 以维生素 B12为辅因 子， 以 N5- 甲基四氢叶酸为甲基供体， 甲基化生成蛋 氨酸。这一过程可在所有体细胞中进行。以维生素 * 国家自然科学基金( 81000115， 30730042) ; 教育部博士学 科点专项新教师科研基金( 20100001120049) ; 国家重点基 础研究发展 973 计划( 2011CB503904) ; 北京大学创新人才 培养项目资助课题 北京大学医学部临床专业八年制本科学生 923生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期 B2为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶( MTHFR) ， 催 化 N5， N10 - 甲基四氢叶酸形成 N5 - 甲基四氢叶酸 参与 Hcy 再甲基化; ( 2) 以甜菜碱为甲基供体， 在甜 菜碱- 高半胱氨酸甲基转移酶(BHMT) 参与下， 再次 甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。这一过程在肝 脏和肾脏细胞内进行; ( 3) Hcy 与丝氨酸在 - 胱硫 醚合成酶( CBS) 催化下， 以维生素 B6为辅因子， 生 成胱硫醚; ( 4) Hcy 直接释放到细胞外液。如图 1 所 示， Hcy 代谢通路的任一环节发生异常， 即可能导致 Hcy 转化受阻而在体内积蓄，最终形成 HHcy 。 图 1 Hcy 体内代谢示意图 ( 修改自 Hieronim 2006) ( 二) 影响血浆 Hcy 浓度的因素 1 遗传因素: Hcy 代谢的某些关键酶， 如 MTH- FR、 CBS， 由于遗传因素导致基因缺陷， 酶活性降低， Hcy 代谢障碍， 从而产生 HHcy。其中 MTHFR 基因 突变最常见于 C677T 点突变， CBS 基因突变， 以位 于 287 密码子的 844ins68bp 和位于 307 密码子的 C919A 最常见( Pezzini 等 2002) 。但 HHcy 导致的 血管相关妊娠并发症是由于 MTHFR A1298C 点突 变， 而非 MTHFR C677T 突变所致( Klai 等 2011) 。 另外， 内皮一氧化氮合酶 ( endothelial nitric oxide synthase， eNOS) 基因突变也会导致 HHcy。MTHFR C677T 和 eNOS G894T 基因型的个体， 即使补充叶 酸使叶酸的血浆浓度达正常范围， 仍然会出现 HHcy ( Ferlazzo 等 2011， Crider 等 2011) 。也有报道， MTHFR C677T 和 MTHFD1 G1958A 基因型的癫痫 患者在应用抗癫痫药治疗期间更易导致血浆 Hcy 水平升高 2 。 2 营养因素及饮食习惯: Hcy 代谢过程所需的 辅因子叶酸、 维生素 B6、 维生素 B12会影响 Hcy 代谢 关键酶的活性， 从而调控 Hcy 的代谢转化。如果这 些因素发生障碍也可以导致 HHcy。Remacha 等 3 的研究结果显示 B 族维生素不足的现象在 HHcy 和 血栓栓塞患者中普遍存在， 这些患者体内维生素的 吸收障碍， 可能是导致 HHcy 的原因， 其治疗应从肠 外进行维生素补充为主。 某些不健康的饮食习惯也会引起血浆 Hcy 浓 度升高。例如大量饮酒， 可引起维生素的肠吸收功 能障碍， 肝脏摄入减少， 加之随尿液排出量的增加， 导致维生素 B12、 叶酸和磷酸吡哆醛缺乏， 最终引起 HHcy( Cylwik 等 2011) ; 吸烟者由于倾向于吃叶酸 含量不足的水果和蔬菜， 引起体内叶酸缺乏， Hcy 浓 度升高( Okumura 等 2011) ; 甚至被动吸烟的人群 血浆 Hcy 水平也显著升高( Kim 等 2010) 。此外， 遗传因素可能影响饮酒和吸烟对血浆 Hcy 含量的 影响程度( Huang 等 2011) 。此外， 大量饮用咖啡、 茶、 软饮料也会引起血浆 Hcy 浓度升高( Dworzaski 等 2011) 。 3 性别与年龄: 研究发现， Hcy 随年龄增长而升 高， 这是由于体内维生素 B6、 B12停留时间与年龄呈 负相关( Leary 等 2011) ， 同时也与老年人的与 Hcy 代谢相关一些相关酶活性的降低 ( Gartler 等 1981) 、 肾功能减退( Brattstrm 等 1994) 、 激素的改 变( Hak 等 2000) 有关系。 男性血浆 Hcy 浓度高于女性， 且男性的 HHcy 的患病率也明显高于女性( Kim 等 2010) 。女性绝 经后血浆 Hcy 浓度高于绝经前， 提示 Hcy 与雌激素 水平变化有关( Hak 等 2000) 。 4 疾病与药物: 肾功能衰竭、 甲状腺功能减退、 严重贫血、 严重硬皮病、 恶性肿瘤等疾病以及应用氨 甲喋呤、 一氧化氮、 抗癫痫药、 利尿药、 烟酸等药物可 致血浆 Hcy 水平升高。 二、 HHcy 的治疗 HHcy 与许多疾病密切相关， 在一定程度上降 低血浆 Hcy 水平可缓解 HHcy 导致的组织器官病变 损伤， 从而为相关疾病的防治提供新策略。近年来， 针对 HHcy 的治疗主要有如下几个方面的进展: ( 一) 药物治疗 1 B 族维生素相关治疗: Hcy 可在蛋氨酸合成 酶和亚甲基四氢叶酸还原酶的催化下， 转化为蛋氨 酸和四氢叶酸， 这个再甲基化过程需要叶酸及维生 素 B6、 B12的参与 ( Loscalzo 等 2006， Ebbing 等 2008) 。同型半胱氨酸水平与叶酸、 维生素 B12和维 生素 B6水平呈负相关。B 族维生素相关治疗策略 已经广泛被临床所应用。 ( 1) 叶酸 : 近年来， 大量研究报道叶酸有效降低 033生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期 血浆 Hcy 浓度。叶酸被认为是目前 HHcy 导致的血 管疾病的潜在治疗药物之一。Samman 等 4 为 32 名男性随机双盲给予水果和蔬菜饮食15 周， 结果发 现 血浆叶酸浓度从24 5 10 0mol / L上升至 44 9 16 9mol / L， 而血浆Hcy浓度则从8 5 1 5mol/ L 降至 7 6 1 5mol/ L， 两者相比差异 有显著性， 两者浓度呈负相关。我们研究室( Wang 等， 2005) 通过研究 40 名 HHcy 患者和 38 名 Hcy 水 平正常者， 结果显示 HHcy 患者的单核细胞分泌的 趋化因子- 1( MCP- 1) 和白细胞介素- 8( IL- 8) 显著高 于正常受试者， 给予 HHcy 患者 0 8mg/d 叶酸治疗 6 个月后， 血浆 Hcy 水平显著降低， 并且 MCP- 1 和 IL- 8 水平也被显著下调。Cotlarciuc 等 5 实验结果 也证实了补充叶酸具有显著降低血浆总 Hcy 水平 的作用， 同时提示叶酸降低血浆 Hcy 水平的实际疗 效与遗传因素关系密切， 但年龄或饮食习惯对其没 有影响。 叶酸通过降低血浆 Hcy 浓度， 从而预防和治疗 HHcy 所致的心血管疾病， 但是在肾脏方面的作用 机制直到今年才有报道。Hwang 等 6 的研究表明， 5- 甲基四氢叶酸通过抑制肾脏 NADPH 氧化酶， 有效 减少 Hcy 介导的超氧阴离子产生， 从而保护肾脏免 受氧化应激的损害。同时， HHcy 实验鼠肾脏的促 氧化应激的黄嘌呤氧化酶活性的增强、 而抗氧化应 激的超氧化物歧化酶活性的降低， 也可导致肾脏超 氧阴离子水平升高， 补充叶酸可以降低黄嘌呤氧化 酶的活性、 恢复超氧化物歧化酶的活性， 减少了超氧 阴离子产生， 最终保护肾脏。 近年来， 徐希平等人研发出全球第一个获准治 疗 Hcy 升高的药物 依那普利叶酸片( 依叶片) 。 孙宁玲等( 2009) 给予 697 例原发性高血压患者分 别应用依那普利加叶酸( 自由联合方案) 与依那普 利叶酸片( 固定复方制剂) 治疗， 比较二者疗效， 结 果显示固定复方制剂依叶片具有更好的控制 H 型 高血压( 伴随 Hcy 升高的高血压) 患者 Hcy 的疗效， 是降低 H 型高血压患者血浆 Hcy 水平的最佳方案。 ( 2) 维生素 B6、 B12: 单独使用维生素 B6、 B12 ， 其 降低血浆 Hcy 的作用并不明显， 只有同时应用叶酸 时才能显著降低血浆 Hcy 水平。Narin 等 7 将高蛋 氨酸饮食引起 HHcy 的 40 只实验兔， 随机分成四 组， 分别给予蛋氨酸 100 mg/kg/day、 蛋氨酸 100 mg/kg/day 加维生素 B630mg/ kg /day 、 蛋氨酸 100 mg/kg/day 加维生素 B1280mg/ kg /day、 蛋氨酸 100 mg/kg/day 加叶酸 20g/ kg， 2 个月后进行观察。 结果显示单独使用叶酸能明显降低血浆 Hcy 浓度; 单独应用维生素 B12或 B6都效果不明显。维生素 B6、 B12、 B2若与叶酸联合应用则降低血浆 Hcy 效果 更佳( Moat 等 2003， Anderson 等 2004) 。Kauzna 等( 2011) 对尿中 Hcy 水平升高的孤独症孩子补充 B 族维生素治疗的研究结果也支持上述结论。 因此， 对于维生素缺乏所致的 HHcy 患者， 目前 临床中多联合使用维生素 B6、 B12和叶酸进行治疗。 Bibi 等 8 在临床研究中发现， 伴随 HHcy 的妊娠期 女性出现平均动脉压升高、 蛋白尿、 早产、 出生胎儿 体重低等现象。联合补充叶酸、 VB12、 VB6可以明显 降低血浆 Hcy 水平从而避免以上体征的出现。 另有研究结果提示， 补充 B 族维生素可能更适 用于由于饮食及不良习惯导致的维生素缺乏所致 HHcy 的治疗， 虽然对于遗传因素引起的 HHcy 也有 治疗作用， 但效果不如前者明显。 2 甜菜碱: 甜菜碱( betaine) 是作为甲基供体而 参与 Hcy 的再甲基化途径。 Steenge 等 9 将轻度 HHcy 患者随机分成 3 组， 每组分别给予甜菜碱 6g/d、 叶酸 800g/d 和安慰剂 6g/d， 治疗 6 周后发现甜菜碱组空腹血浆 Hcy 降低 了 1 8mol/ L; 叶酸组降低了 2 7mol/L ; 蛋氨酸 负荷 6 小时后甜菜碱组的 Hcy 降低了 40%， 并使血 浆 Hcy 浓度24 小时处于较低水平; 叶酸组对蛋氨酸 负荷后的血浆 Hcy 水平无影响。结果提示: 甜菜碱 在降空腹血浆 Hcy 浓度方面效果不如叶酸， 但在蛋 氨酸负荷后， 其效应明显优于叶酸。而空腹 HHcy 和蛋氨酸负荷HHcy都是诱发心血管病的危险 因子。 Sledzinski 等 10 分别对16 位减肥手术后的患者 和 10 位体重指数正常的健康人研究发现， 16 位减 肥手术后伴有 HHcy 者的甜菜碱浓度偏低， 两组都 分别补充甜菜碱、 叶酸和维生素 B12， 结果显示补充 维生素组的患者对血浆 Hcy 浓度无影响， 而补充甜 菜碱组的患者 Hcy 的浓度明显降低， 提示减肥手术 后甜菜碱缺乏可能是导致其 HHcy 的主要原因。 3 其他药物 ( 1) 阿托伐他汀: 大量研究报道阿托伐他汀 ( atorvastatin) 可以抑制内皮祖细胞( EPCs) 的功能障 碍和凋亡， 降低血浆总胆固醇( TC) 、 低密度脂蛋白- 胆固醇( LDL- C) 、 极低密度脂蛋白- 胆固醇( VLDL- C) 水平， 从而延缓动脉粥样硬化的发病。 Bhandari 等 11 给予小鼠蛋氨酸( 1g/kg) 喂养 30 天， 小鼠血浆中 Hcy、 TC、 LDL- C、 VLDL- C、 TGs 水平 133生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期 显著升高， HDL- C 水平显著降低。给予阿托伐他汀 ( 0 2 mg/kg) 后， 能够显著降低小鼠血浆 Hcy、 TC、 LDL- C、 VLDL- C、 TGs 水平， 同时上调 HDL- C 水平。 提示阿托伐他汀除具有降低血脂效应外， 还能够下 调血浆 Hcy 水平。 Bao 等 12 研究发现阿托伐他汀抑制 Hcy 导致 的内皮祖细胞的功能障碍和凋亡。研究者将 EPCs 分为六组， 三组分别用 0、 50、 和 500mol/L Hcy 处 理， 另外三组分别用 0 1、 1 和 10 mol/L 阿托伐他 汀预处理， 检测 EPCs 的增殖、 迁移、 体外血管生成 活性和细胞凋亡率。结果显示， Hcy 降低 EPCs 的增 殖、 迁移和体外血管生成能力， 造成活性氧积累、 NADPH 氧化酶激活， 并减少了 NO 的释放， 最终导 致细胞凋亡; 而用阿托伐他汀预处理组， Hcy 对 EPC 的损伤明显减弱。这可能与阿托伐他汀抑制 Hcy 引起的细胞氧化应激、 上调 Akt/eNOS、 下调 p38 MAPK/caspase- 3 信号通路有关。 ( 2) 异黄酮: 大豆异黄酮( soy isoflavones) 是大 豆等豆科植物生长过程中形成的次生代谢物。迄今 为止，已知大豆中的异黄酮共有 12 种异构体， 其中 3 种为苷元形式， 即染料木素( genistein)、 大豆黄素 ( daidzein)和黄豆黄素( glycitein)， 其余9 种为葡糖 苷形式。大豆中大豆异黄酮的含量仅为千分之几， 其中 97% 98%以糖苷形式存在， 苷元形式存在的 仅占 2% 3%。近年来研究证实， 大豆异黄酮具有 预防心血管疾病、 预防妇女更年期综合征、 抗肿瘤、 抗炎等方面的作用。 异黄酮对 Hcy 损伤血管内皮细胞具有显著保 护作用， 可以抑制 Hcy 所致的细胞毒性、 凋亡、 内质 网应激、 DNA 损伤和神经毒性作用。2010 年， Park 等 13 分别用不同剂量的异黄酮培养已经过 Hcy 培 养的 SH- SY5Y 人神经母细胞瘤细胞， 检测添加异黄 酮前后的细胞生存力。结果显示 Hcy 显著增加了 细胞内 S- 腺苷 Hcy( SAH) 浓度、 增加 DNA 损伤。染 料木素和大豆黄素明显抑制 Hcy 引起的 DNA 损伤， 但对于升高的 SAH 浓度则无影响。异黄酮的这种 效应与其促使糖原合酶激酶- 3 失活、 增加丝氨酸/ 苏氨酸蛋白磷酸酶活化等机制有关。 ( 3) 咖啡酸: 咖啡酸( caffeic acid) 又名 3， 4- 二羟 基肉桂酸， 是丹参的活性成分之一， 为植物药中提取 的天然化合物。我们研究室最近研究结果表明: 小 鼠尾静脉注射 Hcy(50 mg/kg) 能够显著促进脑静 脉内白细胞的滚动和粘附。如提前注射咖啡酸( 10 mg/kg) ， 咖啡酸通过降低白细胞的活化和粘附分子 的表达， 继而抑制 HHcy 加速的小鼠脑静脉中白细 胞滚动和粘附， 这些结果提示给予咖啡酸可能成为 HHcy 的治疗新策略。 ( 4) 中药治疗: 目前， 随着对 HHcy 的认识及相 关疾病的深入研究， 中药对 HHcy 良好的防治作用 逐步引起关注( 吴瑞华 等 2011) 。孟晓嵘等 14 将 59 例 2 型糖尿病( T2DM)患者随机分为对照组与 治疗组。对照组 29 例患者在糖尿病饮食、 运动等基 础治疗同时， 加用美吡哒与二甲双胍; 中药组 30 例 在对照组治疗基础上加用中药健脾化痰方( 黄芪、 党参、苍术、煮半夏、皂刺、 天竺黄、 胆南星、 山楂、 绞股蓝、荷叶) 治疗。两组患者治疗后， Hcy 水平均 降低， 且中药组疗效更有明显优势; 但降血糖方面两 者无显著性差异。 下面简要介绍新近研发的几种中药: 人参皂苷 Rb1: 2011 年， Lan 等 15 首次发现 人参的主要活性成分人参皂苷 Rb1 ( ginsenoside Rb1) 能够显著减弱 HHcy 的内皮损伤作用。通过硝 酸盐还原酶的方法显示， Rb1 剂量依赖性逆转 Hcy 导致的 NO 释放减少; 激活 eNOS 的丝氨酸- 1177 位 点和 Akt 的丝氨酸- 473 位点发生磷酸化， 抑制 eNOS 的苏氨酸- 473 位点磷酸化。Rb1 引起的 eNOS 丝氨 酸- 1177 位点磷酸化可以被沃特曼宁、 PI3K 抑制剂 或 Akt 抑制剂 SH- 5 所完全翻转， 也可以被 PKC 激 活剂 12- 十四酸佛波酯- 13- 乙酸盐( PMA) 所部分翻 转。提示 Rb1 通过对 PI3K/Akt 信号通路的激活和 对 PKC 通路的抑制作用而改善 HHcy 所致的内皮 损伤， 这些结果为寻找防治 HHcy 引起的心血管疾 病提供了新策略和新途径。 通心络: 近年来， 大量研究报道中国传统药 物通心络具有保护血管内皮功能的作用， 目前临床 上常用于冠心病、 心绞痛等疾病的治疗。Liang 等 16 研究显示， 通心络上调 eNOS 表达、 激活 PI- 3K/Akt/HIF- 依赖的信号途径而增加 NO 释放， 从而 改善血管内皮功能， 减轻 HHcy 对血管内皮的损伤。 此结果提示通心络可能用于防治 HHcy 引起的心血 管疾病的内皮损伤。 ( 二)Hcy 生物效应拮抗剂 牛磺酸牛磺 酸( taurine) 是 Hcy 代谢的终末产物之一。新近研究 发现其具有如下功能: ( 1) 抑制 Hcy 所致的线粒体 还原型细胞色素 C 的漏出; ( 2) 调节 Hcy 诱导的线 粒体呼吸链的电子传递异常， 抑制氧自由基的产生 和释放， 拮抗 Hcy 引起的组织和细胞损伤; ( 3) 调节 Hcy 诱导的内质网应激导致的蛋白折叠和修饰异 233生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期 常; ( 4) 抑制 Hcy 诱导的内皮细胞损伤、 平滑肌细胞 增殖和心肌细胞功能障碍( Chang 等 2004) 。 Zulli 等 17 将 3 月龄雄性新西兰白兔随机分成 3 组， 分组方案如下: a 组: 正常饮食对照组; b 组: 正 常饮食并在食料中增加 0 5% 胆固醇、 1 0% 蛋氨酸 和 5 0%花生油; c 组: 正常饮食并在食料中增加 0 5%胆固醇、 1 0% 蛋氨酸、 2 5% 牛磺酸和 5 0% 花 生油。3 组分别喂食 4 周后， 测各组血浆蛋氨酸、 Hcy、 牛磺酸、 脂质、 硫醇等浓度。结果显示: 牛磺酸 显著下调血浆蛋氨酸水平; 完全抑制总 Hcy( tHcy) 水平的升高。说明补充牛磺酸可能抑制 HHcy 和高 蛋氨酸血症的发展， 并且抑制高脂饮食对血浆 tHcy 和蛋氨酸水平的影响。 牛磺酸是 Hcy 生物学效应的内源性拮抗剂。 它具有造价低廉、 无明显的毒副作用， 口服吸收完全 的优点， 现已广泛用于食品和乳品安全添加剂。对 HHcy 的易感人群给予含牛磺酸食品或饮料， 可能 对 HHcy 引起的细胞损伤有预防作用， 也可减轻 HHcy 病人的经济负担和心理负担。 ( 三) 基因治疗HHcy 的一个很重要的形成机 制是遗传因素， 代谢关键酶的遗传缺陷或基因突变 均可导致血浆 Hcy 水平升高。如前述， 虽然补充叶 酸对基因缺陷导致的 HHcy 有弱的改善作用， 但对 于代谢酶缺乏所致的 HHcy， 基因治疗将是最根本和 最有效的方法 18 。 基础研究证明: CBS 的基因突变以位于 287 密 码子 844ins68hp 和位于 307 密码子的 C919A 最常 见， CBS 活性减低， 产生 HHcy( Pezzini 等 2002) 。 MTHFR 基因突变最常见于 C677T 点突变， 定位于 染色体 1P36 3 上的 MTHFR 基因， 具有防止 Hcy 积 聚的作用。当第 677 位核苷酸 C 转换为 T 时， 该酶 耐热性及活性下降， 其编码的丙氨酸被颉氨酸替代， 降低血液叶酸浓度和红细胞数， 造成血浆 Hcy 浓度 升高 19 。 然而， 在叶酸降低血浆 Hcy 水平的相关遗传因 素中， 另有研究者认为这种效应与目前了解较多的 MTHFR C677T 位点突变没有关联， 故确切机制还需 要进一步的相关研究证实5 。 关于基因治疗的实施情况是: 目前对于 HHcy 基因治疗由于各方面原因而进展比较缓慢， 需要 开展更多的相关研究以论证其实际的临床应用可 行性。 ( 四) HHcy 治疗可能存在的问题 1 针对药物治疗可能存在的问题: 目前很多研 究是基于小样本的临床研究， 尚缺乏大规模、 多中心 双盲对照的临床研究来证实目前研究结果的可信 度; 再者， 药物剂量、 治疗后的远期效果及停药后有 无反复等， 尚待进一步观察和研究。 ( 1) 针对应用 B 族维生素治疗的问题: 叶酸、 维 生素 B6、 B12的合适剂量目前尚存在争议。Tamadon 等 20 为了研究叶酸剂量和疗效的关系， 将 31 位血 液透析病人随机分成四组， 分别给予 2、 5、 10、 15mg/ d 叶酸四周， 检测每周治疗前后血浆 Hcy 的浓度。 结果显示， 每组病人在治疗后血浆 Hcy 浓度都明显 下降， 且不同剂量组在降低程度上并无显著性差异。 提示可能 2mg/d 的剂量已经足够， 不需要再给予高 剂量治疗。 大多数 HHcy 患者仅伴随一种维生素的缺乏， 三种维生素同时缺乏极为罕见( Bnaa 等 2006) 。 若不加区分地给予不同患者相同水平的用药， 可引 起患者体内处于正常范围的维生素水平升高。过量 的 B 族维生素可引起哮喘、 荨麻疹、 湿疹、 药疹、 面 部浮肿及寒颤等过敏反应; 可使心绞痛的患者病情 加重， 发作次数增加; 可加速肾衰患者的病情恶化 ( House 等 2010) 。维生素 B12过量可导致叶酸缺 乏; 过量叶酸也可导致维生素 B12缺乏( Quinlivan 等 2007) 。因此， 王菁婧等( 2011) 提出了个体化治 疗方案， 即依据患者体内叶酸、 维生素 B12的不同水 平， 有针对性地补充患者所缺乏的特定维生素， 并取 得了较好的临床效果。 ( 2) 针对应用甜菜碱治疗的问题: 临床上治疗 钴胺素 C 缺乏症主要采用的是甜菜碱、 维生素 B12 和叶酸的联合治疗， 甜菜碱提供甲基， 叶酸增强再甲 基化途径而使 Hcy 转变为蛋氨酸。但是长期跟踪 调查治疗效果并不令人满意， 对于早发病的病人治 疗效果更差。大多数病人疗效不佳的事实， 提示着 眼于改善生化指标的治疗方案有待改善， 并且如何 避免个体化差异对疗效产生的影响也是亟待解决的 问题 21 。 2 针对应用拮抗剂牛磺酸治疗可能存在的问 题: 近几年在牛磺酸对 HHcy 影响机理和剂量问题 方面研究报道不多， 牛磺酸用于临床治疗的 HHcy 机制及其剂量等问题需待进一步研究。此外， Mesallamy 等( 2010 ) 进行小鼠葡萄糖耐量试验 (OGTT) 来研究补充牛磺酸对HHcy的影响， 发现 牛磺酸并没有预防HHcy引起的OGTT升高的作 用。 这些结果提示相关研究仍需要进一步深入 开展。 333生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期 3 针对基因治疗可能存在的问题: HHcy 的基 因治疗目前仍在探索阶段， 还未找到一种比较有效 的治疗方案。能否从中找到真正有效的治疗和预防 HHcy 的手段并应用于临床， 还需进一步研究。 三、 结语与展望 目前， 叶酸、 维生素 B6、 维生素 B12、 甜菜碱是治 疗 HHcy 常见的治疗措施; 利用内源性 Hcy 拮抗剂、 阿托伐他汀、 异黄酮防治 HHcy 也已取得初步成效; 中药和基因治疗方法逐渐被应用。但对于 HHcy 的 更有效治疗及其机制仍需要深入的实验室研究成果 提供支持， 传统药的联合治疗和个性化治疗及新药 的积极开发将成为重点， 针对 HHcy 的多重发病环 节进行多靶点的干预研究也将会广泛深入开展，最 终提高对 HHcy 引起疾病的防治水平。 参考文献 1Ueland PM Homocysteine Species as Components of Plasma Redox Thiol Status status Clin Chem， 1995， 41340 342 2Sniezawska A，Dorszewska J，Rozycka A， et al MTHFR， MTR，and MTHFD1 gene polymorphisms compared to ho- mocysteine and asymmetric dimethylarginine concentrations and their metabolites in epileptic patients treated with antie- pileptic drugs Seizure， 2011， 20533 540 3Remacha AF， Souto JC， Piana JL， et al Vitamin B12defi- ciency， hyperhomocysteinemia and thrombosis:a case and control study Int J Hematol， 2011， 93458 464 4Samman S， Sivarajah G， J une C， et al A mixed f ruit and vegetable concent rate increases plasma antioxidant vitamins and folate and lowers plasma homocysteine in men J Nut r， 2003， 1332188 2193 5Cotlarciuc I， Andrew T， Dew T， et al The Basis of Differenti- al Responses to Folic Acid Supplementation J Nutrigenet Nutrigenomics， 2011， 499 109 6Hwang SY， Siow YL， Au- Yeung KK， et al Folic acid supple- mentation inhibits NADPH oxidase- mediated superoxide ani- on production in the kidney Am J Physiol Renal Physiol， 2011， 300F189 F198 7Narin F， Narin N， Akcakus M， et al The effect of folic acid ， vitamin B6 and vitamin B12no the homocysteine levels in rabbits fed by methionine -enriched diets Tohoku Journal of Experimental Medicine， 2002， 19899 105 8Bibi S，Qureshi，Ahmad M et Hyperhomocysteinaemia， vascular related pregnancy complications and the response to vitamin supplementation in pregnant women of Pakistan J Pak Med Assoc， 2010 ， 60741 745 9Steenge GR， Verhoef P， Katan MB， et al Betaine supple- mentation lowers plasma homocysteine in healthy men and women J Nut r， 2003， 1331291 1295 10Sledzinski T， Goyke E， Smolenski RT， et al Decreased Ser- um Betaine Concentrations in Patients after Bariatric Sur- gery Obes Surg， 2011， 211634 1639 11Bhandari U， Pathan RA， Kumar V， et al Ameliorative role of atorvastatin on methionine- induced hyperhomocysteine- mia and hematological changes in albino rats Indian J Exp Biol， 2011， 49132 139 12Bao XM，Wu CF，Lu GP Atorvastatin inhibits homocys- teine- induced oxidative stress and apoptosis in endothelial progenitor cells involving Nox4 and p38MAPK Atheroscle- rosis， 2010， 5114 121 13Park YJ， Jang Y， Kwon YH Protective eff