临床药理学5版 第5章 药物的临床研究

.,泰山医学院药理学教研室王德才dcwang131818083620538-6226996,.,第5章药物的临床研究,药物临床研究的内容：药物、期临床试验和药物生物等效性试验药物临床研究的目的：确定药物的安全性和有效性,.,我国药品管理法明确规定：药物临床研究必须经过国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP)，以保证临床试验的合理性、科学性和可靠性。,.,第1节药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCP)是一套有关实施药物临床试验全过程的标准规定。其中包括参入临床试验各方的责任以及临床试验的方案设计、组织实施、监察稽查、记录分析、总结报告和质量保证等技术规范。实施GCP(goodclinicalpractice)旨在充分保护受试者的权益和安全，保证临床试验过程的科学规范及试验结果的准确可靠。,.,一、GCP形成的背景历史上：日本、德国美国:1946-1948年在危地马拉“梅毒毒性人体试验”；50-70年代的同位素试验、弱势群体的药物试验1964年：赫尔辛基宣言经多次修订和确认，成为生物学试验的伦理学基础。核心:受试者权益和健康高于学术价值和社会利益。70-90年代：发达国家和地区相继颁布GCP；1993年WHO制定并颁布GCP指南。1990-1996年：欧共体、美国、日本三方的GCP,.,二、我国GCP的概况1998:卫生部颁布实施“药品临床试验管理规范”试行1999：国家药品监督管理局，修订GCP2003：国家食品药品监督管理局(SFDA)，再次修订GCP，将“药品”改为“药物”，并增加“质量”词即：“药物临床试验质量管理规范”（GCP）。先后国家修订颁布：药物非临床研究质量管理规范（GLP）、药品生产质量管理规范（GMP）、药品经营质量管理规范（GSP）、中药材种植质量管理规范（GAP，中药材规范化种植）,.,国家食品药品监督管理局药物临床试验机构（国家药物临床试验机构）国家临床药理基地药物临床试验机构首批为2004年公布的17家,以后逐年均有公布目前全国有数百家，每年承担约800种新药山东省至少有十几家：以省级医疗单位为主，市级医疗单位如：青岛眼科医院、聊城人民医院、临沂市肿瘤医院.,.,三、我国GCP的要点现行的中国GCP包括13章共70条内容,另有2个附录。,.,GCP总则规定：凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按GCP规范执行；所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。,.,中国GCP要点：1.药物临床试验前的准备与必要条件2.受试者的权益保障：知情同意书、伦理委员会3.药物临床试验方案4.研究者的职责5.申办者和监督者的职责6.记录与总结报告7.数据管理与统计分析8.试验用药物的管理9.质量保证标准操作规程（SOP）10.多中心临床试验GCP的要点:知情、自愿、科学、可靠,.,第2节新药的临床试验各类新药视类别不同进行、期临床试验，某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。,.,一、期临床试验（重点：内容意义）期临床试验内容：为药物耐受性试验与药代动力学研究。期临床试验目的：是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药期临床试验提供安全有效的合理试验方案。,.,（一）药物耐受性试验内容：单次给药耐受性、连续给药耐受性试验对象：健康成人志愿者给药途径：分组：若干组（3-7），逐组进行，每组2-8人确定最小初试剂量：同类药治疗量的1/1O确定最大试验剂量：同类药治疗量,.,（二）药物动力学研究内容：单次给药药动学、连续给药药动学试验对象：健康成人志愿者（18-45岁）年龄差10岁，WI:19-24抗癌药：给药途径：单次给药剂量与分组：临床拟用剂量，分低、中、高组，逐组进行，每组812人采样点：各相3-4个时间点，血管外给药：吸收相、平衡相、消除相总取样时间3-5个t1/2，至Cmax的1/101/20取样点不少于10个,.,连续给药药动学研究：试验对象、给药途径：剂量与分组：一个临床拟用剂量和每日给药次数采样点：5-7个t1/2后的至少3日谷浓度；达Css后的最后一次给药后，再按单次给药药动学研究要求取样。,.,二、期临床试验1.期临床试验是随机双盲对照临床试验。盲法试验是指医生或病人不知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药，凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为随机双盲对照临床试验。2.目的：对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床最佳给药方案。3.最低病例数：一般要求是每组最终统计不少于100例/对,.,三、期临床试验期临床试验是扩大的多中心临床试验（随机双盲对照临床试验），进一步评价新药的有效性及安全性。最低病例数：一般要求300例/对以上,.,、期临床试验后，经国家食品药品监督管理局批复后，可以试生产，产品上市销售。四、期临床试验期临床试验即上市后临床试验，又称为上市后监察、售后调研，目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险的关系，改进给药剂量等。最低病例数:2000例,.,第3节生物等效性试验两种制剂的吸收程度和吸收速度相同即认为具有生物等效性（bioequivalence,BE），它们的治疗效果也应相同。生物等效性试验就是一种药或一类药的不同制剂的生物利用度试验。生物利用度（bioavailability）：药物（制剂中的主药）吸收入血的程度和速度。表示（构成）生物利用度/生物等效性的3个动力学参数：AUC、Cmax、Tmax,.,第3节生物等效性试验狭义的生物利用度（F）：程度AUC(口服)绝对生物利用度=AUC(静注)AUC(待测品)相对生物利用度=AUC(对照品),.,第3节生物等效性试验影响生物利用度的因素：剂型因素、生理因素、食物因素,.,第3节生物等效性试验生物利用度试验：单次给药、连续给药生物利用度/生物等效性试验设计：1.试验