USP(467)有机挥发性杂质—残留溶剂的限制

USP(467)有机挥发性杂质-残留溶剂的局限性根据药典的要求，残留溶剂在这里被定义为有机挥发性化学物质。这在药品成型剂或药品制造过程中不能通过配置技术完全去除残留溶剂，在合成原料药或生产辅料的过程中选择适当的溶剂，可以增加生产，或者决定诸如结晶型、纯度、溶解度等药物的形状。因此，有机溶剂是合成工艺的关键因素。本章的说明并不是指小心使用在护唇膏中的溶剂或溶剂化合物。但是要通过测定这种产品中溶剂的含量来判断。残留溶剂不提供药物效果，因此必须消除所有残留溶剂，更好地满足产品规格、GMP或基本质量要求。Api中的残留溶剂含量水平不能高于安全数据支持的残留溶剂水平。除非有特别证据表明使用溶剂是合理的，否则建议不要在生产中使用不允许的毒性(溶剂的种类)。一些毒性弱的溶剂(2种)必须限制使用，以保护患者的潜在不利影响。低毒溶剂清单不完整，其他可用溶剂按权威机构批准的标准依次列入清单。原料药、制剂及药品的残留溶剂测试应在生产或精制过程中进行，生产或精制过程中发生的残留溶剂的测试是必需的。生产上有选择地测试药品，但使用各成分的残留溶剂水平累积法计算总残留溶剂水平，如果低于本章说明的溶剂水平，则无需再测试。如果高于规定的水平，就要减少与制造工序相关的溶剂量，检查是否在允许的数量范围内进行。如果残留溶剂出现在药品生产中，也要检测。一种残留溶剂种类(表1)不能用于API、赋形及药物生产。因为这种溶剂是不允许的有毒物质，对环境有不利影响。但是，如果使用特定类型的溶剂，除非另有专门支持，否则应根据表1限制其数量。表1中的三氯乙烷是环境有害物质，1500PPM的局限性是安全数据。除非引入适当的验证程序，否则应符合相关独立专业领域的USP标准，并参考ICH，说明如何在所有需要的地方识别、控制和数量测试残留溶剂。水溶性单品程序A标准储备溶液取1.0毫升USP溶剂混合标准品，加入100毫升容量瓶，加入9毫升二甲基亚砜，用水稀释，放入刻度，搅拌均匀。将1.0ml以上的溶液放入100ml容量的瓶子，稀释水，放入刻度，搅拌均匀。将1.0ml以上的溶液放入10ml容量的瓶子，稀释水，放入刻度，搅拌均匀。根据标准溶液的种类，移动1.0毫升的标准储备，放入适当的顶部空瓶子，加入5.0毫升的水，密封，搅拌均匀。两种类型的标准储备溶液移动到1.0ml USP两种类型的溶剂混合标准，添加到100ml容量的瓶子中。稀释水，放入刻度，搅拌均匀。两种类型的标准溶液移动1.0毫升的两种标准储存溶液，放入相应的顶部空瓶子，加入5.0毫升的水，密封，搅拌均匀。测试储液量取约250毫克的测量值，放在25毫升容量瓶内，溶解水，稀释到刻度，搅拌均匀。测试溶液移动5.0毫升测试储备，放入适当的顶部空瓶子，加入1.0毫升水，密封，搅拌均匀。系统适宜溶液移动1.0毫升的标准储油罐，放入适当的顶瓶，加入5.0毫升的水，密封，搅拌均匀。色谱系统见色谱(621)填充0.32mm*30m熔融石英毛细管柱，1.8umG43填充，0.53mm*30m宽端口柱，3.0umG43填充。输送气体的氮或氦的线速度约为35cm/s，分流比保持在1: 5，热量温度为40 到20min，然后以10/min的速度加热到240 ，保持20min。入口和检测器温度分别保持在140 和250 。色谱法检测出标准溶液的种类、系统适宜溶液的种类、标准溶液的两种类型，并记录了相应峰的反应值。标准溶液中1，1，1三氯乙烷的信噪比不低于5，系统适宜溶液各峰的信噪比不低于3: 2标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度1.0。程序分别在标准溶液、两种标准溶液、测试溶液顶部空气约1.0毫升、注入色谱仪、记录光谱、测量基准溶液中任意峰的响应值大于或等于标准溶液或两种标准溶液中相应峰的响应值的情况下运行程序b以确定峰值名称。否则，项目符合此测试的要求。表5头空间操作参数设置Headspace动作(使用)参数平衡温度c8010580平衡时间min604545行程线温度c85110105载气：氮或氦，适当的压力挤压时间s303030样本大小ml1.01.01.0程序B标准储备溶液，标准溶液，2种标准储备溶液，2种标准溶液，试验储备溶液，试验溶液，系统适宜溶液的种类，制备方法遵循程序a。色谱系统见色谱(621)填充0.32毫米* 30米熔融石英毛细管柱，0.25umG16填充或0.53毫米* 30米宽柱，0.25umG16填充。输送气体的氮或氦的线速度约为35cm/s，分流比为1: 5，热量温度保持在50 到20min，6/min的速度加热到165 ，保持20min。入口和检测器温度分别保持在140 和250 。色谱法测定标准溶液、系统适宜溶液、2种标准溶液、记录中峰值响应值、标准溶液中苯的信噪比、系统适宜溶液中各峰值的信噪比3以上；第二标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度不低于1.0。程序分别(基于表5中设置的顶空操作参数之一)对相同体积的标准溶液、两种标准溶液、测试溶液的顶空气约1.0ml、注入色谱仪、记录光谱、主要峰值响应值测量、测试溶液所有峰值的响应值等于或大于标准溶液或两种标准溶液中相应峰值的响应值，则进行c程序以确定峰值名称。否则，项目符合此测试的要求。程序C标准储备溶液，标准溶液，2种标准储备溶液，2种标准溶液，试验储备溶液，测试溶液，系统适宜溶液的种类按照程序a准备。标准溶液移动测量正确体积的USP基准1。由正常峰和程序a和程序b确定的每个峰移至适当的容器，定量稀释，如有必要，制造表1或表2中列出的浓度值的1/100的最终浓度溶液，然后将5.0毫升放入适当的顶部空瓶子，加入1.0毫升水，密封混合。色谱系统见色谱(621)注：如果从程序a获取的色谱结果低于程序b，则色谱系统b适用。色谱仪配置火焰离子化检测器，0.32mm*30m熔融石英毛细管柱，1.8umG43填充或0.53mm*30m宽端口柱，3.0umG43填充。输送气体的氮或氦的线速度约为35cm/s，分流比为1: 5，热量温度保持在40 到20min，10/min的速度加热到240 ，保持20min。入口和检测器温度分别保持在140 和250 。色谱法测定标准溶液、系统适宜溶液、记录中峰值响应值、1，1三氯乙烷的信噪比5以下、系统适宜溶液中各峰值的信噪比3以下；第二标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度不低于1.0。程序分别取相同体积的标准溶液(基于表5中设定的顶空操作参数之一)，测试溶液顶部空气约1.0毫升，注入色谱仪，测量该峰值的响应值，计算数量，项目各剩余溶剂的ppm等级计算如下：4(c/w)(ru/rs)格式：c标准溶液中适当USP标准溶液的浓度，ppm；W用于测试准备的测试准备物的重量，g；从Ru测试溶液中获得的各残留溶剂的峰值响应值(面积)；从Rs测试溶液中获取的每个残留溶剂的峰值响应值(面积)。非水溶性料号程序A一种标准储备溶液，一种标准溶液，两种类型的标准储备溶液，两种类型的标准溶液，一种系统相容性溶液等水溶性程序a制造。试验存储溶液是250毫克的测定对象，准确计量，放在25毫升容量的瓶子里，用n，n二甲基甲酰胺(DMF)溶解，用刻度稀释，搅拌。测试液1将5.0毫升测试存储液放入适当的顶部空瓶子内，并密封。试验溶液23354取250毫克的测定值，放在25毫升容量的瓶子里，用1，3-二甲基-2-已困的酮溶解，用刻度稀释，均匀混合。然后将5.0毫升测试液放入适当的顶部空瓶子中密封。色谱系统结合水溶性程序。程序分别基于表5中设置的顶空操作参数之一，在相同体积的标准溶液、测试溶液1和测试溶液2的顶空气约1.0毫升、注入色谱仪、记录光谱、测量主要峰值响应值、测试溶液中任意峰值的响应值大于或等于标准溶液或两个标准溶液中相应峰值的响应节距的情况下，进行程序b以确定峰值名称。否则，项目符合要求。在测试溶液2中，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺(DMA)的峰值响应等于或大于两种标准溶液中该峰值的响应值，则继续b程序以确定峰值名称。否则，项目符合要求。程序B标准储备溶液的种类，标准溶液的种类，标准储备溶液的种类，标准溶液的种类，标准溶液的种类，系统合适溶液的种类，准备方法按照程序a。试验储备溶液，试验溶液1，试验溶液23354准备相同的程序a。色谱系统结合水溶性程序b。程序分别具有相同体积的标准溶液(基于表5中设置的顶空操作参数之一)、测试溶液1和测试溶液2的顶空气约1.0毫升、注入色谱仪、记录光谱、测量主要峰值响应值等，如果程序a确定测试溶液1的峰值响应值大于或等于标准溶液或两种标准溶液中的相应螺距，则继续执行程序c以确定峰值名称。否则，项目符合要求。在测试溶液2中，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺(DMA)的峰值响应等于或大于两种标准溶液中该峰值的响应值，则继续程序c进行进一步确认。否则，项目符合要求。程序C一种标准储备溶液，一种标准溶液，两种类型的标准储备溶液，两种类型的标准溶液，一种系统相容性溶液等水溶性程序a制造。试验储备溶液，试验溶液1，试验溶液23354准备相同的程序a。色谱系统结合水溶性程序c。程序分别取相同体积的标准溶液(基于表5中设置的顶空操作参数之一)，测试溶液1和测试溶液2的顶空气约1.0毫升，并对色谱仪注入、记录光谱、相应峰值的响应值测量、数量计算、项目各剩余溶剂的ppm等级计算如下：4(c/w)(ru/rs)格式：c标准溶液中适当USP标准溶液的浓度，ppm；W用于测试准备的测试准备物的重量，g；Ru从测试溶液1或测试溶液中获得的每个残留溶剂的峰值响应值(面积)；从Rs标准溶液中获取的每个残留溶剂的峰值响应值(面积)。3种残留溶剂出现3种溶剂时，残留溶剂水平由(731)干燥失重决定。干燥失重值大于0.5%，应根据含水量测定(921)进行测定。除非特别说明，水分含量用La法测定。如果独立专业领域的3种溶剂大于50mg/天(5000ppm或0.5%)，则需要进行定性和定量分析。程序如上。必要时，除非适当的评估程序符合相关专业文件(ICH)。其他分析程序以下程序已变更为在独立专业领域的特定场所采用所需的事项。方法1宽端口，管壁涂层，开口管柱，火焰离子化检测器，以下程序使用的气相色谱仪。标准溶液是使用不含有机物的水或氯12.0ng氯甲烷、7.6ng1、4-脱氧六环、1.6ng三氯乙烯、1.2ng氯仿的溶液制造的。注：每天准备。测试溶液对适量的测试对象样品进行了精密测量，将其溶解在没有有机物的水中，或溶解在专业上的溶剂中，获得了约20mg/ml的溶液浓度已知的溶液。色谱系统气相色谱仪填充火焰离子化检测器、0.53mm*30m熔融硅分析柱、5um交联G27固定相、0.53mm*5m硅保护柱、用苄基硅氧烷激活、以氦为负载、线性流速为35cm/s、注：取样器温度和探测器温度分别保持在70 和260 。立柱温度在35c时保持5min，从8c/min上升到175，然后按照在35c/min到260c、260c时保持至少16min的程序设置。根据程序的最大响应值，注入标准溶液的成分生成的光谱中，任何两个成分之间的分离度均不小于1.0，重复注入引起的独立峰的相对标准偏差均不超过15%，这可能是合适的。程序分别将等量(约1ul)的标准溶液和测试溶液注入色谱仪，记录峰值，测量峰值响应值。根据保留时间确定测试溶液光谱上出现的峰值。使用可确认下表中有机