免疫调节与免疫干预解读.ppt

免疫调节与免疫干预,抗体浓度对抗体产生的调节家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高,并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制,Immuneregulation,Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses,免疫系统的反馈调节和内环境稳定大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机体产生强有力的特异性免疫应答。这一应答往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体被清除之后，免疫系统凭借其感知能力，通过反馈调节，恢复内环境稳定。,免疫调节是一个由多因子参与的复杂的生物学现象。任何一个调节环节的失误，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的发生。免疫干预是人为地修正或改变正常或异常的免疫应答格局，也包括改变和修正免疫调节的进程，用于疾病防治。,microbe,SARSpatienthealthysubject,severeinflammationreactioninlung,一、固有免疫应答的调节1、TLR信号转导的反馈调节2、细胞因子活性的调节3、补体效应的调节4、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节,固有免疫应答中的双时相负调节抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1:I型细胞因子信号转导抑制因子,固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1;IRAK:IL-1受体相关激酶;MAPK:丝裂原激活蛋白激酶;MyD88:髓样分化因子88;NF-B:核因子B;PI3K:磷酸肌醇3激酶;PIP2：2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:3磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。,炎症细胞因子基因转录,TLR4,CD14,ST2,SIGIRR,MD2,MyD88,TIRAP,TRAF6,SOCS1,IRAK1,IRAK4,NF-B,MAPK,PKB,PI3K,MyD88s,IRAK-M,受体衔接蛋白信号分子激酶转录因子抑制因子基因转录激活抑制,Rac1,PIP2PIP3,ASK1,细胞因子Jak-STAT信号途径的反馈调节四种反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、对已激活Stat的蛋白抑制分子（PIAS）和泛素-蛋白酶体降解所承担。,SOCS蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导,受SOCS调控的主要因子细胞因子克隆刺激因子激素和生长因子PAMPCISIL-2,3EPOGH,催乳素SOCS-1IL-2,-4,-6,-7,-12,-15EPO,TPO,TDLPGH,催乳素,胰岛素,LPS,CpGIFN-/,-,LIF,TNF-leptinSOCS-2IL-6GH,IGF-1SOCS-3IL-2,-4,-6,-9,-11,EPOGH,催乳素,胰岛素,IFN-/,-,LIFleptinSOCS-5IL-4,-6CIS:细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO:红细胞生成素；GH:生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子；LIF:白血病抑制因子；TPO:血小板生成素；TSLP:胸腺基质淋巴细胞生成素。,表12-2一些主要的补体调节因子调节因子分布靶分子作用机制1CI抑制物(C1INH)血浆蛋白C1r,CIs与靶目标结合使其与C1q解离C4结合蛋白(C4BP)血浆蛋白C4b取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4bI因子血浆蛋白C4b,C3b丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4bH因子血浆蛋白C3b取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解1型补体受体(CR1)Bl,FDCC4b,C3b协助I因子,使靶分子降解膜辅蛋白(MCP)Wc,Ep,EnC3b,C4b促进I因子对C3b和C4b的降解衰变加速因子(DAF)Bl,Ep,EnC4b2b取代C2b与C4b结合，取代Bb与C3b结合膜裂介抑制物(MIRL)广泛攻膜复合物与C9结合,干扰复合物形成Bl:血细胞；Wc:白细胞；Ep:上皮细胞；En:内皮细胞；,抗体、细胞因子与神经内分泌系统,免疫调节与免疫干预,二、抑制性受体介导的免疫调节,1、免疫细胞激活信号转导的抑制性分子和受体2、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节,免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点,T细胞,B细胞,T细胞,肥大细胞,NK细胞,TCR-CD3,BCR-Ig/Ig,V9V2TCR,FcRI,KIR-S+DAP12CD94/NKG2C+DAP12NKG2D+DAP10NCR+/FcR1CD16+/FcR1,CTLA-4,PDL-1,BTLA,FcRII-B,CD22,CD94/NKG2A,FcRII-B,KIR-LCD94/NKG2AILT-2,免疫细胞激活性受体（ITAM+）抑制性受体（ITIM+）,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体,CostimulationmoleculesandtheirreceptorsinTcellactivationandtherelatedimmuneresponsesligandreceptorITAM/ITIMIg-SFB7-1CD28ITAMB7-2CTLA-4ITIMB7-H1PD-1ITIMB7-DC?B7-H2ICOSB7-H3?HVEMBTLAITIM1AdhmolCD2LFA-3LFA-1ICAM-1TNFCD40LCD40OX40LOX404-1BBL4-1BB,T,T,APC,APC,24h,B7CD28,AgTCR,B7CTLA-4,激活信号,ITIM,ITAM,抑制信号,T细胞,CTLA-4对T细胞激活的反馈调节,通过两种结构相似但功能相反的协同信号受体CD28和CTLA4调节T细胞的激活,抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节,干扰B细胞激活的信号转导,BCR(mIgM),抗BCR抗体,Ag-Ab复合物,FcRII-B,FcRII-B,ITIM,ITIM,抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节,抗体浓度对抗体产生的调节家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高，并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制,小鼠品系产生抗KLH抗体的能力受抑制性受体FcRII-B不同等位基因的调控,人NK细胞的抑制性受体和激活性受体KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体；ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体；UL18:人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLAI类分子同源物）；ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白,allo-cell,tumorcell,normalcell,virus-Infectedcell,NK,NK,NK,NK,+,+,+,+,kill,kill,kill,nokill,NKscytotoxicactivitydependsonactivationofthesignalinginitiatedbytheligationofinhibitoryreceptorwithitsligand,activationreceptor,inhibitoryreceptor,免疫调节与免疫干预,三、调节性T细胞,1、自然调节T细胞2、适应性调节T细胞3、其它调节性T细胞,一、常见的两类调节性T细胞特点自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位胸腺外周对CD28-B7的依赖性CD25表达转录因子Foxp3抗原特异性自身抗原(胸腺中)组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的机制细胞接触，不依赖细胞因子,细胞接触，依赖于细胞因子,功能抑制自身反应性T细胞介导抑制自身损伤性炎症反应、阻的局部应答遏病原体和移植物引起的病理性应答举例CD4CD25T,NKT,TTh1*,Th2*,Tr1,Th3,CD8T*Th1和Th2细胞的抑制作用，各自针对另一种细胞介导的应答和相关疾病。,两类调节性T细胞自然调节T细胞（nTreg）直接来自胸腺，也可经TGF-诱导产生，通过细胞-细胞间接触行使抑制功能。适应性调节T细胞（aTreg）或诱导性调节T细胞（iTreg）在外周由初始T细胞经多种因素诱导产生，主要包括Tr1和Th3，分别藉助分泌IL-10和TGF-发挥抑制作用。,CD4CD25nTreg通过抑制CD4+CD25-自身反应性T细胞对抗自身免疫病的发生,LossoffunctionalsuppressionbyCD4+CD25+regulatoryTcellsinpatientswithmultiplesclerosisVigliettaY,etal:JExpMed2004,199:971-9.,发挥调节作用的Th1和Th2亚群在功能上的相互拮抗Th1和Th2亚群各自藉助分泌的细胞因子和激活的亚群专一性转录因子以调节性T细胞的形式抑制另一亚群的分化,LPS激活B细胞中IL-4和IFN-对抗体类别转换的拮抗作用加入培养液中培养液中免疫球蛋白的含量的细胞因子IgEIgG2a/IL-4IFN-IL-4IFN-,IFN-逆转Th2极化格局通过激活Th1诱导抗胞内菌免疫,CD4+CD45RBlowTr1细胞在自身免疫性结肠炎发病中的作用,结肠炎发病率（%）020406080100,CD4+CD45RBhighlow小鼠mAb/IL,ScidScidScid抗IFN-ScidIL-10ScidIL-4IL-10-/-,二、调节性T亚群、协同刺激信号和免疫抑制,阳性细胞百分率（）05101520010203040,T细胞亚群Th1Th2CD4+IL-10+CD4+IL-4+CD4+IL-2+,类凤关(n=25)骨关节炎(n=18)关节外伤(n=10),外周血,滑膜液,类凤关患者中Th1亚群的激活和Tr1数量减少的关系,YudohK,etal:ArthritisRheum2000,43:67,变态反应性疾病,IFN-,TGF-,IL-10,IL-4,Th2,Th1Th3Tr1NKT,各种调节性T细胞通过关键性细胞因子调控Th2细胞及其启动的效应机制,四、抗独特型网络的调节,1、抗独特型抗体和独特型网络2、以抗独特型为核心的两种主要调控格局,独特型网络及其调节作用,独特型是抗体分子作为抗原时能显示该抗原分子特点的表位结构抗体分子(作为抗原时)的：同种型isotype同种异型allotype独特型idiotype,免疫球蛋白的同种型(isotype)、同种异型(allotype)和独特型(idiotype),Isotypedifference,Allotypedifference,Idiotypedifference,针对BCR/TCR的抗独特型抗体,Ab1,Ab2,Ab2,Ag,TherepertoireforTCRandBCR(Ab),Ab3,Ag,独特型网络及抗原内影象示意图,利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径A.引入一部分有待清除的Ab1,在体内大量诱导Ab2,由Ab2发挥负向调节作用,抑制体内原有的Ab1，削弱机体对抗原的特异性应答。B.藉助抗原内影像直接制备Ab1/Ab3,增强机体对抗原的特异性应答。,利用TCR独特型网络抑制自身反应性T细胞,FrequencychangesoftheautoreactiveTcellsinvivoafterTcellvaccinationinaMSpatient,五、效应功能的负向调节,1、激活诱导的细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节2、受体饥饿引起的细胞凋亡,(1)Fas/FasLanddeathsignaltransductionevokedbyFasmolecules,DD:deathdomain,70aa,80aa,150aa,FasL,Fas(receptor),Fas(CD95),atypeImembraneproteinwith325aa(48kD)FasL(Fasligand),atypeIImembraneproteinwith235aa,sFasL,Caspase级联反应,细胞凋亡,FasLFas,DD,DED,Pro-caspase-8,Pro-caspase-9,Caspase-8,9,Pro-caspase-3,Caspase-3,Apaf-1,细胞色素C,线粒体,射线，药物，细胞因子受体饥饿,胱天蛋白酶(caspase)参与Fas