4、药品GMP检查中方法和技巧探讨--南京市食品药品监督管理局ppt课件

药品GMP检测的方法和技术探讨、南京市食品药品监督管理局陈伟、内容介绍、药品GMP认证现场检测是药品GMP认证流程整体的重要一环。 在有限的人员、有限的时间、有限的手段下，如何高质量地完成现场检测任务，客观公正地评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP，必须重视检测方法和技术，提高现场检测的效率和检测质量。 下面结合本人的实践和近年来国内外检验员陪同的企业检查的观察经验，和大家一起探讨现场检查的方法和技术。 到了几年代，鱼吃老鼠！ 3、一、常规GMP检查关注企业的潜在质量风险，使用质量风险管理原理，合理分配检查的时间和重点，预测企业将来能不能按GMP的要求执行。 二、非常规则的GMP检查强调取证和证据，4、一、普通的GMP检查，1、检查软件和硬件应该交替进行。 案例：爱尔兰药物委员会(IrishMedicinesBoard )对南京宝利化制药有限公司进行了GMP检测的实际时间分配。 五、一、通常PS检查、检查第一天。 8点50分到达公司，9点第一次开会。 看仓库，大约五分钟。 做水，五分钟。 空调，五分钟。 固体制剂厂，一般区，10分钟。 净化区，40分钟。 大约11点半回会议室。 看资料，看偏差处理和投诉，看验证。 12点10分在公司食堂吃工作饭，12点半回到会议室继续工作。 下午4点50分，结束今天的检查。6、一、通常GMP检查，检查次日。 上午9点，检查员到达工厂，首先把昨天发现的缺陷项目反馈给公司。 继续读文件。 11点20分检查仓库。 12点20分，离开仓库，在公司食堂吃午饭。 13点10分，检查制水、空调、压缩空气、固体制剂工厂。 16点回到会议室，职场检查还没有结束，很累。 16点10分，将今天的情况反馈给公司，7，1，常规PS检查，检查的第三天。 老外9点05分到达公司，9点15分进入职场继续检查打锁、胶囊填充、涂层、卸妆、保管。 十二点十分，午饭。 13点，分检查室和工厂进行检查。 16点，检查完检查室和车间后回到会议室。 8、一、通常PS检查，检查次日。 9点到公司。 首先反馈给公司，继续检查验证、培训、操作系统处理、文件变更管理和记录。 16点开始讨论，企业回避。 16点30分，向企业反馈检查的主要情况。 9、一、常规GMP检查，2、对不太熟悉的企业和产品类型，可与清单一起制定计划。 案例1:TGA监查日程. doc情况2:WHO华北制药检查的aidememorie情况3:AFSSAPS的schedule，10，一，通常GMP检查，3，工厂硬件的检查，事先有布局图和流程图a，工厂整体的平面图11、一、通常的GMP检查、b、制水检查，先研究水系统的流程图，能发现不符合实际的地方和变更的地方、变更的理由、未经验证的地方吗？ c .空调系统的检查应该调用空调系统图，能发现不符合实际的地方和变更的地方，是否验证了变更的理由？ 12、一、通常的GMP检查，4、对员工现场的问题，应该配合现场的SOP。 发现员工的实际操作与SOP不匹配。13、一、常规GMP检查、5、现场检查应从本部门的流程开始。 向a、仓库、仓库保管员询问详细的材料出入的流程、记录、保存的材料、异常情况的处理等，从那里可以发现一些问题。14、一、通常的GMP检查、b、检查室应该从检查样品的采样、分发开始，知道实验室的工作流程、有哪些文件、有哪些记录、样品的保存、计算机数据的保存、发生异常时的处理等。c、职场内的职场经常询问职场工作人员的实际工作流程、接受了什么样的训练、如何接受了训练、异常情况的处理等。15、一、常规GMP检查、6、对记录的检查可以采取反向检查的方法。 例如，可以追踪用批量生产记录检查仓库品种出库一致性的批量检查记录检查滴定液的调制记录的HPLC图像是哪个机器，哪个柱子做的，系统适应性是怎么做的等。 十六、一、常规PS检查，七、每天结束时，将当天检查发现的缺陷与公司交流，防止误会引起的冲突，向公司说明和整理充分的时间。 17、一、常规PS检查，8、最近接触的海外检查员的检查技术和关注点a，交叉污染问题1，工厂有青霉素和头孢菌素。 物流？ 人流？ 时间间隔？ 原料包装破损后怎么办？有防止交叉污染的规定和措施吗？ 样品负责人？ 样品工具？ 头孢噻姆和普通空调箱在一起吗欧盟和中国新的GMP要求：高活性材料和产品必须保管在安全的地区。 2、通过对企业称量工作场所的详细流程，发现潜在的交叉污染风险。 在同一房间同时称量不同的原料吗？ 工作服上没有材料吗？有什么措施等。 称量或原料有单一流程吗？ 18、一、常规GMP检测、WHOGMP非无菌药品的HVAC系统4.3.5计量或原料站应单向流动，以保护产品和操作者。 中国新版GMP第五十二条制剂的原料称量通常在特别设计的称量室进行。 GMP3.13原辅助材料的称量通常应在特别设计的称量室内进行。19、一、通常的GMP检查，在图中，称重站产生的粉尘直接被多孔质的工作面吸入，保护工作人员不吸入粉尘，同时垂直单向流保护产品不受工作人员的污染。 20、一、通常GMP检查，3、液体材料包装桶的回收利用。 正在清洗吗？ 谁清洗？ 坦克车是专用的吗？如何跟踪？ 21、一、一般PS检验、b、供应商审计问题1、问卷调查。 为每个项目做一份专用问卷。 2、不合格品的退货分析。 合并供应商的历史资料，不能轻易退却。 3、审计合格和不合格的标准。 还制定重新审计的程序和要求。 不能偏向地制定标准。 4 .供应商产品的可追溯性。 必须收集产品流程、批号制作规则等信息，及时了解供应商产品的变化。 5、材料包装上有贴纸吗？可以在运输中做手脚吗？22、一、常规GMP检查、c、无菌填充区问题1、高温灭菌库的密封性问题EUGMP附录一无菌药品生产中第93条灭菌高温阶段后，在冷却中需要防止灭菌品被污染的措施。 中国新版GMP无菌药品附录第74条防止灭菌产品和物品在冷却过程中被污染的措施。 2、湿热灭菌库的脉动次数问题EU和中国GMP无菌药品附录中，在规定的温度和时间内，被灭菌物品的所有部位都必须与灭菌介质充分接触，23、一、通常GMP检查、3、橡胶栓灭菌后的输送问题4、洗瓶的隧道炉的温度降低问题5、门把手问题6， 过滤器的安装位置问题在欧盟和中国GMP无菌药品附录中，与其他灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此最好安装第二个已除菌的除菌过滤器再次过滤药液。 最终的除菌过滤器应尽可能接近填充点。 通过7、a级区概念理解问题8、作业人员操作详细问题、24、一、常规GMP检查、d、对企业的偏差处理和用户索赔处理情况，考察企业质量管理系统的运营情况e，通过企业容器间软管的配置方式发现可能的问题。 25、一、通常GMP检查、f、金属探测器的问题。 如何验证有效性呢？如何验证有效性？ g .称重秤的每日校验和印刷记录问题。中国新版GMP90条应当按照操作规程和校准计划定期校准和检查生产和检查用衡器、测量仪、仪表、记录和控制设备以及仪表，并保存相关记录。 GMP3.41必须用适当的方法定期进行测量、计量、记录和控制设备的校准和检查，并保存相关记录。26、一、通常GMP检查、h、计算机系统验证问题。 数据的备份是及时的吗？ 备份方法在哪里？ 数据修正？ 人员是按等级批准的吗？ 密码？ 分批记录用电脑的印刷也有验证问题。 I、房间记录问题。 GMP4.29产品生产中使用的主要设备和重要设备和生产区域，要按年月日顺序作成使用记录。 j .召回演习问题。 欧盟和中国的新GMP第300条召回处理随时可以启动和迅速实施。 第305条定期评价产品召回系统的有效性。 27、一、常规GMP检测，k、纯水系统中的过滤器和紫外灯问题。 l、返工和再加工的理解问题。 m、捕蝇灯的设置场所、数量问题。28、二、非常规的GMP检查，(一)，质量事故调查除了全面、系统、科学的分析外，加上准确的跟踪，29、情况一，美国FDA介绍了中国常州凯普公司对肝素钠原料药的GMP检查流程，根据背景资料，2008年2月美国四名患者使用美国百特医疗公司(以下称为“美国百特”)产生的抗凝血剂己生钠(Heparin )后死亡，另外300多人出现过敏反应和其他副作用。 患者死亡和过敏事件的根本原因还不清楚。 中国常州的一家公司是美国百特的供应商之一。 FDA检查了肝素钠原料中有异物。 美方已派调查队到中国进行有关事项的调查。 30、第一天下午的检查首先调查了常州凯普公司的基本情况，了解了。 精品肝素钠什么时候开始生产？原料供应商是谁？购买的粗品肝素钠检测？做什么检测？FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测流程进行介绍，31，检测标准是什么？精品肝素钠的生产成品进行病毒检查吗？ 精品肝素钠含有什么杂质？同一个车间生产其他产品吗？ 你共享设备吗？ FDA介绍了常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检验流程，32、检验仓库、生产现场向仓库保管员采购材料的方式， 详细询问了包装仓库的检查记录几个批号的原料和成品，随机提取库存数量的副本，复制了2004年以来仓库所有材料的入库检查记录，FDA对常州凯普公司的肝素钠原料药的GMP检查流程进行了介绍，33， 回到会议室详细询问PCR试验的情况是什么时候？为什么检查的结果怎么样？吸收率为260和280nm的杂质是什么？最后，将今天检查中发现的GMP问题反馈给公司。 FDA介绍了常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程，34、第二天，探讨了凯普公司老人和肝素钠粗品的可能性。 比如从牛肺、羊肠的状况来看，有没有使用过病猪？天普公司收购粗品的来源是？ 各加工点的名称和地址是？ 生产的精品肝素钠有退货吗？有投诉吗？有进行过吸收率为260和280nm的杂质是什么的杂质分析吗？ FDA介绍常州凯普公司肝酸钠原料药的GMP检测工艺，35、肝酸钠的可能分解成分是？ 生产流程有变更过吗？ 检查方法没有变更吗？ 你追加过新设备吗？ 你是什么时候知道美国发生了肝素钠的副作用的？ 做过调查吗FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程进行了介绍，36，并到检查室，重点看资料室，要求提供2007年全年的稳定性数据和偏差数据。 看样品柜，从样品中提取了批号25个样品。 猪青耳症怎么样了？在中国发生的地区是？ 什么时候起床天普公司和瑞华公司从疫区购买过粗品？开始检查批量生产记录。最后，把今天检查中发现的GMP问题反馈给公司。 FDA介绍了常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测工艺，第37天与凯普公司进行了杂质分析(impurityprofile )，研究了重金属的蛋白？ 核苷酸(nucleotide )？ 是在原料中，还是在加工中，用什么样的塑料袋包装精品肝素钠？和美国SPL公司一样吗？FDA介绍常州凯普公司的肝素钠原料药的GMP检测工艺，38、仔细检查粗品肝素钠的供应商审计资料详细询问粗品肝素钠的生产技术，从审计不通过的点的名称、地址、理由的批号来看，天普公司有几个再加工产品，怎么再加工的？向公司销售了粗品、精品的肝素钠的信息(批号， 最后，把这三天检查中发现的GMP问题反馈给公司。 FDA介绍常州凯普公司对肝素钠原料药的GMP检测流程，第39、4天又建议凯普公司提取三次样品检查组，今天又检查了凯普2004年以来的材料供应商和材料变化记录， 天普有没有从没有被监查的供应商那里购买过粗品？对粗品加工点供应商的监查标准和问卷调查是什么？溶解罐、沉淀罐的材质是什么？冻结干燥机进行过清洗验证吗？ FDA介绍了常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测工艺，40，介绍了其清洁方法、采样方法、检测方法。 精品的与肝素钠直接接触的塑料袋有没有经过沥青(leachable )试验？退货过粗品的肝素钠？粗品和成品是如何取样的？ 详细询问了精品肝素钠的生产技术过程。 下午继续分记录核对，或查阅验证资料。 FDA介绍了常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测流程，要求凯普公司在第41、5天提交所有样品的28批产品原料购买的检测报告和天普的检测报告。 另外检查收集的资料在下午1点，老手要求凯普公司的人员回避，开始讨论483表中的缺陷项目。 下午5点左右结束，开始打印483桌。 FDA就常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程进行了介绍，在42、约5点半左右，FDA官员开始与KIP公司交流483表中的缺陷项目，共计11个，KIP公司总是按每个缺陷项目谈其保养的计划。 最后，FDA职员认为常州凯普公司没有完全掌握精品肝素钠的纯化生产技术，缺乏足够的杂质分析和去除验证数据，关键的三步病毒灭活工序中未见验证材料。 凯普公司对此进行了说明，并表示将与美国SPL公司一起尽快修正上述缺陷项目。 FDA介绍常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测流程，第43、6天到达天普公司，他们在天普公司等待2天检查组，天普公司的基本情况，如公司的成立时间、组成、组织结构图、股东与股份的比例、与常州SPL的关系、人数、共享要求公司从2006年至2007年提供肠粘膜粗品加工厂清单和粗品加工流程图。 FDA介绍常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测流程，44、检查组结合粗品加工流程图，对生产流程进行了详细的询问。 比如，粗品的生产周期是？ 年产批量？ 重量是多少？ 分批汇率？ 酸碱调节和酒精沉淀去除了什么？粗品最近被树脂包着吗？购买粗品前有标准，有检查吗？ FDA介绍常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测流程，45、加工后的粗品有标准，有检