NK细胞作用及效应机制

NK细胞的作用和效果机制1抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC )NK细胞的低亲和力的CD16分子与目标细胞IgG抗体复合体结合后，激活蛋白激酶(PTK )，使PLC 的酪氨酸磷酸化，将膜磷酸酯肌醇分解为三磷酸肌醇(IP3 )和二酰基甘油，IP3为细胞内的游离钙研究表明，IgG1抗体和凝聚抗原作用增强了IgG1与NK细胞的结合，去除了岩藻依聚糖的IgG1抗体容易募集NK细胞并激活，而且减少了ADCC诱导所需的抗原量、显着提高ADCC作用的低岩藻依聚糖抗体与目标细胞同时存在时，NK细胞特别是CD56dim细胞群的活性Forthal等人报道，在HIV急性感染期，病毒感染的靶细胞表达HIV糖蛋白和特异抗体，通过NK细胞发挥ADCC作用杀伤靶细胞。 其他研究者用HIVgp120特异性IgG1/IgA激酶交联CD16，激活新鲜分离的NK细胞，以pmol浓度溶解HIV感染目标细胞。2天然细胞毒性(Natural cytotoxicity )天然细胞毒性是指不需要通过抗体，事先不过敏地直接杀伤目标细胞的作用，其具体机制还没有完全清楚。 与ADCC不同，这一作用需要多个表面受体与目标细胞结合来传递细胞信号。 举例来说，CD11a/CD18、CD2、CD44、CD54、CD58和CD69可用于在NK细胞和目标细胞之间建立稳定连接，并形成免疫突触。 动物模型显示，Lck、Fyn、ZAP70分子的缺失会引起t细胞缺陷，但不影响天然细胞毒性，表明NK细胞发挥细胞毒性不一定需要这些激酶。 据报道，IFN 和IL 12等细胞因子激活的stat-1分子提供了另一个重要信号，stat-1敲除的小鼠的天然细胞毒性得到了抑制，但不影响ADCC作用。 Sconocchia等人还发现了与ADCC和传统天然细胞毒性不同的信号转导通路，即在NK细胞中特异性表达的CD44依赖细胞效应通路。3 NK细胞介导的凋亡(NK cell mediated apoptosis )目标细胞对NK细胞诱导的凋亡敏感，特别是对自然杀伤不敏感的肿瘤细胞大多对NK细胞诱导的凋亡敏感。 另一方面，NK细胞通过直接细胞吐作用释放出穿孔、颗粒酶、颗粒溶血素等细胞毒性颗粒，激活caspase途径，诱导靶细胞凋亡，颗粒酶还可以通过甘露糖6磷酸受体(MPR )等受体介导的细胞吞咽作用摄取，颗粒酶可以摄取靶细胞穿孔素破坏核内膜，诱导不依赖线粒体、caspase途径和caspase途径的细胞凋亡。 NK细胞表达Fas(CD95 )配体和trail (tnfrelatedapoptosisinducingligand )分子，CD95靶细胞和trail受体阳性靶细胞通过内源性酶的级联反应诱导凋亡。 虽然CD95L和TRAIL诱导凋亡的途径是相互独立的，但穿孔素的杀伤作用所提供的抑制信号可以阻断CD95L和TRAIL两种途径。4 NK细胞产生的细胞因子(NK cell produced factors )除了直接释放细胞毒性粒子发挥细胞溶解效果外，NK细胞还可以合成、分泌IFN 、TNF 、IL 1、IL 5、IL 8、IL 10、G CSF等多种细胞因子。 其中，IFN 是研究最多的因素，可以抑制肿瘤细胞的增殖，杀伤感染细胞，通过增加MHC 和类分子的表达和巨噬细胞的激活来刺激天然和获得性免疫反应。 Agerberth等人建立了激活NK细胞的趋化因子库，包括XCL1、CCL1、CCL3、CCL4、CCL5、CCL22、防御素和CXCL8在内，NK细胞发挥免疫功能，在调节造血中发挥着重要的作用。5 NK细胞受体(NK cell receptors )尽管NK细胞杀伤目标细胞的信号途径很多，但NK细胞受体的作用仍然值得重视。 20世纪80年代，Karre首先提出，当NK细胞识别“自我丧失”的信号，即目标细胞的抑制信号弱时，NK细胞就能识别目标细胞并将其激活。 现在，为了在生理条件下抑制NK细胞活性，一般认为需要识别MHC I系抑制受体。 靶细胞MHC 系分子的下降和丧失打破抑制和活性化信号的平衡，使NK细胞活性化。 NK细胞识别自己和非自己，不需要克隆体细胞基因重序列不同的抗原，就能表达多种受体的执行功能。 NK细胞受体主要包括免疫球蛋白超家族(KIR等)、天然细胞毒性受体(NCR )、c型凝集素家族(Ly49和NKG2受体等)。 NK细胞表达多个与HLA特异性结合的KIR分子，其基因多态性与HLA基因多态性一致，抑制性KIR特异性地识别MHC 系分子表明NK细胞是识别自我/非自我，抑制细胞毒性的重要方式，激活KIR的配体还有待研究Winter等人报道了包含两个Ig域的KIR分子(KIR2D )的HLAI级识别模式，并显示在与目标细胞作用时，NK细胞表面HLAI级受体获得的信号抑制了NK细胞毒性反应。 尽管如此，也不能排除KIR与非MHC分子的相互作用。 NCR包含NKp46、NKp44和NKp30，其表达与细胞毒性呈正相关。 NKp46在安静细胞中表达，NKp44在激活细胞中表达，NKp30在所有NK细胞中表达。 虽然Marcenaro等人报道了CD59能提高NKp46对NK细胞的杀伤作用，但NKp30可能参与树突状细胞激活NK的过程。 Ly49基因家族的多态性与人KIR基因相似，MHC I和MHC I样分子也能同样识别。 Ly49单倍型编码的激活和抑制受体的基因数不同。 另外，NK细胞表达白细胞免疫球蛋白样受体(LIR/ILT )，该家族在结构上与KIR分子类似，也能结合MHC 系分子，但等位基因变异有限，各单倍型间的基因含量保守。NKG2属于多基因c型凝集素家族，其抑制性异性二聚体NKG2A、b、c、E/CD94能识别非经典的MHC 系分子(HLA E/Qa 1 )，能识别自己和非自己。 人NKG2D均聚体是一种活性受体，能识别ULBP(UL16结合蛋白)、MHC样分子MICA和MICB。 感染的靶细胞MICA、MICA、ULBP等分子表达上升，与NKG2D结合激活NK细胞。 最近的研究还发现，激活NK细胞时，另一杀伤细胞凝集素样受体(Killer cell lectin like receptor，KLRG1 )的表达也上升，抑制IFN 分泌和NK细胞毒性，发挥负调节作用，并对应其正确机制NK细胞还表达了g蛋白偶联受体家族的阿片和肾上腺素受体。 通过激活腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 儿茶酚胺作为肾上腺素受体的配体，可迅速动员和募集NK细胞。 人NK细胞表达的阿片受体介导内源性内腓肽和外源性阿片的反应。 海洛因等药物对NK细胞功能的影响已有报道，但具体机制尚不清楚。不同NK细胞表达的不同活化抑制受体和共刺激受体决定了NK细胞的反应多样性。 关于NK细胞受体配体的研究一直是NK细胞研究的热点。 探讨新的受体和配体的发现和作用机制进一步阐明了NK细胞的神秘，为深入研究NK细胞在免疫系统和疾病中的作用提供理论基础。6 NK细胞亚群(NK cell subpopulations )过去，人们认为不同的NK细胞是在不同分化阶段执行不同功能的细胞，但直到最近，NK细胞把淋巴细胞的同源组分为不同的亚群，对不同亚群NK细胞的杀伤机制不同。 根据细胞因子的分泌，可分为NK1和NK2亚群。 NK1细胞对il-12作出反应，分泌以IFN 和il-10为主的细胞因子的NK2细胞成熟需要IL-4，能产生IL-5和IL-13等细胞因子。 根据CD56的表达情况，将NK细胞分为CD56bright和CD56dimNK细胞。 CD56brightNK细胞显示弱的细胞毒性，可分泌大量的细胞因子，而CD56dimNK细胞虽然很少分泌细胞因子，但溶解目标细胞的作用很强。 大多数CD56brightNK细胞CD16为阴性，缺乏KIR的表达。 正常个体c56brightnk细胞占所有NK细胞的5%10%，免疫缺陷和移植后患者c56brightnk细胞数可达到CD56dimNK细胞水平。由于NK细胞参与了多种受体和细胞内信号分子的执行效果功能，所以NK细胞在天然免疫和免疫监控中发挥着重要作用。 与激活信号的强度、受体配体性质不同的环境条件决定了NK细胞的不同效果方式产生细胞毒性和IFN 等细胞因子