仿制药品研发流程之原料篇

仿制药品研发流程之原料篇一、立项根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。二、文献调研药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准专利中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局，有效规避专利、同时获得技术信息。质量标准原研及已上市厂家标准、药典（EP50、EP60、EP66、USP32、BP2009）。晶型API的晶型问题。从文献以及专利中，得到一至两条方法合理的合成路线市场调研原料药的价格（有批件和无批件的）、关键物料以及特殊试剂的市场价格所需时间051月三、工艺路线的筛选与确定1、合成路线筛选对各条合成路线进行试验考察，说明每一条线路在合成过程中遇到的困难，分析不同方法的反应机理以及可能出现的杂质。2、产品结构确定至少要有1HNMR与质谱来证明合成出来的产品确实与API结构相同（纯度不低于95）。3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索提供1G以上的API，各步反应液供分析方法的摸索。4、工艺路线确定通过对合成路线的筛选，最终确定（或暂定）准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。所需时间115月四、反应参数的优化反应机理主反应机理，副反应机理影响因素溶剂类型、溶剂用量、温度、PH、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。影响因素选择依据杂志控制以及收率。突出关键影响因素与关键控制点，说明每一个工艺参数对反应的影响。五、中间体以及粗品的纯化后处理优化每一步反应的后处理条件，只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。列出可行的后处理方法（洗涤、萃取、结晶等），进行对比，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。中间体的纯化首先判断中间体是否需要进行纯化，说明理由，选择方法。粗品的纯化1、洗涤洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。2、萃取萃取溶剂的选择、溶剂的用量，萃取的次数等。3、结晶（注意晶型）结晶溶剂的选择、结晶的方式，结晶条件的优化。每一步反应条件以及后处理条件初步确定后，在继续优化后续反应以及后处理的同时，可以对暂确定的反应进行小试的逐级放大，至少至百克级。在所有小试工艺及后处理初步确定后，进行三批百克级的小试试验，以确定小试条件的稳定性，以便进行再放大和公斤级试验。提供API50G以上、纯度99以上、单杂小于05，每一步中间体20G以上、纯度大于95。（四五）所需时间35月六、API的结构确证结合API的分子结构、文献等情况，给出结构确证的方法与方案，说明这些方法的测试目的。至少要包含以下测试内容高分辨质谱（或元素分析）、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、DEPT碳谱、HHCOSY、CHCOSY，其余的热分析、XRD、旋光度、圆二色谱等依据情况而定。手性药物的结构确证XRSD、NMR、CD、ORD、NOESY或NOE谱晶型测定方法XRPD、IR、熔点、热分析、光学显微镜等。结晶水或结晶溶剂的分析热重、差热分析、干燥失重、水分测定、XRSD等金属原子以及F、P等元素的测定原子发射光谱（AES）、原子吸收光谱（AAS），AES用于金属元素的定性研究、AAS用于金属元素的定量研究。综合解析将各谱图和数据之间有机的联系，对化合物的结构进行相互佐证。七、杂质研究1、杂质列举11、溶剂残留列举一些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，说明来源。12、无机杂质主要列举一些特别的、高毒性的无机杂质，如砷盐、硫化物、亚硫酸氢盐、氰化物等，说明它们产生的原理，一般的氯化物、硫酸盐就没有必要列举了。13、有机杂质列举反应过程、中间体、成品中的所有杂质，说明这些杂质的鉴定方法和它们产生的机理。2、杂质的影响因素以及控制方法21、溶剂残留特别针对那些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，要给出数据证明溶剂残留的控制方法，如洗涤次数、洗涤时间、干燥温度、干燥时间、干燥时真空度等。22、无机杂质特别针对那些不常见、高毒性无机盐，要给出数据证明它们控制方法。23、有机杂质231、各步反应过程、中间体中的杂质控制详细、完整地说明最后一步反应之前所有合成步骤、中间体的杂质影响因素，并说明它们控制方法，最好以图线、表格等直观方式给出，后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。232、粗产品中的杂质控制详细、完整地说明最后一步反应产生杂质的影响因素，并说明控制方法，最好以图线、表格等直观方式给出，后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。233、API精制品中有关物质的控制详细、完整地说明精制工艺开发过程，以及精制前后有关物质的变化情况，用完整的数据证明精制过程的可靠性。3、有关物质的合成、分离、纯化获得有关物质的方法合成、柱层析、制备TLC、制备HPLC等。提供量不少于01G，若需定已知杂质，最好纯度不得低于99，最大其他单个物质不得大于05。4、杂质的结构确证（见API的结构确证）所需时间115月八、晶型研究1、晶型相关的文献综述完整、详细介绍文献、专利中与晶型相关的内容，包括晶型种类、晶型的鉴别方法、晶型制备方法。2、晶型选择依据详细介绍被仿产品的晶型以及有关晶型的测试数据，自主开发产品晶型的选择以及理由。3、晶型的控制结晶条件的选择结晶溶剂种类、溶剂用量、结晶温度、结晶时间等。4、晶型测定方法外观、熔点、红外光谱、TGA、DSC、XRD粉末衍射、X单晶衍射、光学显微镜等。所需时间115月九、工艺放大由以上三至七项，小试工艺基本确定（主要是温度、时间、物料、终点的判断以及反应现象等），可以由100G放大至500G至公斤级，不断的调整工艺参数，直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。（杂质的变化以及控制，产率）此时需制定出较为详细的小试工艺放大操作方法或实验报告。所需时间12月十、公斤级试验以及中试进行公斤级试验，由杂