治疗心衰的新药进展

治疗心衰的新药进展心力衰竭（以下简称心衰）是在心脏基础疾病上，由神经内分泌系统、炎症反应、免疫异常等多种机制参与的全身性综合征，在发达国家整体成人发病率为12，在70岁以上老年人可达10以上。心衰的治疗手段日新月异，各种新的器械和药物层出不穷，早已不仅仅局限于传统的“强心、利尿、扩血管”。本文结合国内外最新指南、文献，对治疗心衰的几种新药做出简要总结。一、依伐布雷定1979年BROWN等人提出IF电流理论，认为心脏起搏细胞的舒张期缓慢去极化是心脏自动跳动的电学基础，而IF是一种当达到起搏电压时由负电压和胞内CAMP激活的内向电流。伊伐布雷定是第一个窦房结IF电流特异性抑制剂。SHIFT研究1是一项大型随机、双盲、安慰剂对照国际多中心临床试验，纳入6505例LVEF35，且静息心率70次/分慢性心衰患者。随访229个月，显示伊伐布雷定可使患者心率从80次/分的基线值平均减少15次/分。而且NYHA心功能分级的最后一次记录值有显著改善，伊伐布雷定组和安慰剂组分别有887例（28）和776例（24）患者的NYHA心功能分级改善，组间差异有统计学意义（P0001）。SHIFT研究意义极其重大，直接奠定了伊伐布雷定在心衰治疗当中的重要地位。目前欧洲药品管理局已批准将伊伐布雷定用于LVEF35，且静息窦性心率75次/分的心衰患者，已有的证据显示，在此类人群中使用伊伐布雷定有确切的改善生存率作用。2016年ESC急慢性心衰指南2同样建议将伊伐布雷定用于LVEF35、静息窦性心率70次/分，且已接受最佳剂量受体阻滞剂、ACEI/ARB以及MRA的症状性心衰患者，或可用于符合此指征但不能耐受或对受体阻滞剂存在禁忌的患者，这与2016年ACC/AHA/HFSA对于新药物治疗心衰的临床指南对伊伐布雷定的适应症定义基本相同，推荐等级均为IIA（证据等级B）。目前临床上常用的起始推荐剂量为5MG/次，2次/日。用药34周后静息心率不达标可增量至75MG/次，2次/日。如果在治疗期间患者静息心率持续低于50次/分，或患者出现头晕、疲劳、低血压等心动过缓症状，可将用药剂量下调至25MG/次，2次/日。二、LCZ696脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶，抑制脑啡肽酶可以提高利钠肽、缓激肽和P物质的生物活性，从而引起利尿、扩血管和抗细胞增殖效应，这是脑啡肽酶抑制剂治疗心衰的主要机制。LCZ696是诺华公司开发的第一个血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂，由缬沙坦和SACUBITRIL（沙库巴曲）按物质的量11共结晶组成，该药于2009年开始临床研究，2014年7月被美国FDA接受作为治疗心衰的新药申请。2016年ESC及ACC心衰指南3均给予类推荐。2017年7月，沙库巴曲缬沙坦钠片正式获得CFDA批准上市。此药被专业领域认可的速度可谓令人咋舌，这主要是源于PARADIGMHF4这项具有里程碑意义的三期临床试验。该试验历时5年，于2014年3月初停止，结果于11月公布，这也是目前为止关于LCZ696最大规模的三期临床试验，总计纳入8442例心功能级、LVEF40（后变更为35）的心衰患者，患者在心衰推荐治疗的基础上随机接受沙库巴曲缬沙坦（200MGBID）或依那普利（10MGBID）治疗。中位随访27个月。由于沙库巴曲缬沙坦组患者获益明显且已经达到预先设定的界值，研究提前终止。沙库巴曲缬沙坦组914例患者（218）达到主要终点（心血管死亡或因心衰住院的复合终点），依那普利组1117例患者（265）达到主要终点（沙库巴曲缬沙坦组风险比，080；95CI073087；P0001）。沙库巴曲缬沙坦组患者因心血管原因死亡、心衰住院、全因死亡风险均显著降低，因此该药受到广泛认可和重视。临床上目前此药的常用起始剂量为100MG/次，2次/日，可根据治疗效果增减药量，最高剂量可用至200MG/次，2次/日。但必须引起警惕的是，沙库巴曲有引起血管性水肿的风险，因此在启用LCZ696治疗之前必须确保停用ACEI/ARB类药物至少36小时。而且，PARADIGMHF亚组分析显示在75岁的患者中，使用LCZ696的症状性低血压发生率为18，而依那普利组为12，这也是需要临床医生密切关注的地方。此外，有关于沙库巴曲引起淀粉样蛋白沉积的担忧目前仍缺乏具有说服力的证据，其长期安全性有待进一步探讨。三、N3多不饱和脂肪酸N3多不饱和脂肪酸（PUFA）属长链不饱和脂肪酸（具有1822个碳原子），主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。GISSIHF研究5是一项纳入3494名使用N3PUFA心衰患者的大型随机临床试验，其结果由TAVAZZIL等人在2008年发表于LANCET杂志。平均随访39年，结果显示观察组和对照组全因死亡率为27VS29（校正HR，091；95CI08330998；P0041），两组间心源性死亡率和再入院率57VS59（校正HR，091；95CI08490999；P0009）。该研究奠定了N3PUFA可小量改善作用（ASMALLBENEFICIALADVANTAGE）心衰患者死亡率和再入院率的认识。2013年ACC/AHA/HFSA心衰管理指南6认为PUFA有助于减少死亡率和心源性住院次数，将其列为NYHAIIIV级心衰患者（HFREF或HFPEF）的IIA类治疗手段（B级证据）。但由于没有证据显示EPA和DHA含量低于850MG/G的N3PUFA对患者有益，指南提示N3PUFA的最佳剂量和制剂形式仍有待进一步深入研究。2016年ESC急慢性心衰诊断和管理指南同样建议将N3PUFA用于已接受ACEI、受体阻滞剂和MRA的症状性HFREF患者，但推荐力度为IIB（证据等级B）。总而言之，目前关于PUFA的研究仍然有限，许多问题亟待解决，但已有的结果均提示其对心衰患者有益而无明显不良反应，因此，将其用于具备适应证的心衰患者是可取的。四、阿利吉仑早在30年前，肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统在心衰的发生、发展过程中的重要作用已被认识，将ACEI/ARB类药物用于心衰治疗有着划时代的意义，而抑制肾素活性则可在起始步骤阻断RAAS系统的病理作用。雷米吉仑、依那吉仑等特异性肾素抗体以及肽类肾素拮抗药能够降低肾素水平，但因口服制剂的生物利用度低、作用维持时间短、合成费用高等缺点，最终均被临床摒弃。阿利吉仑是第二代肾素血管紧张素受体抑制剂，在开发之初被寄予厚望，但阿利吉仑此后的临床试验可谓一路败绩，ALTITUDE研究7旨在探讨伴有慢性肾病或（和）心血管病的2型糖尿病患者在ACEI或ARB治疗基础上加用阿利吉仑能否更多获益。由于中期分析发现阿利吉仑组患者不良反应事件（肾功能不全、高血钾、低血压、卒中）明显增加，且主要终点无获益趋势，该研究提前终止。2013年4月，JAMA杂志发布了ASTRONAUT研究8结果。这是一项1639人参与的国际、双盲、安慰剂对照临床试验，结果发现，在包括ACEI或ARB在内的标准治疗基础上，急性心衰患者应用阿利吉仑未能降低心血管死亡或心衰再住院风险，而且高血钾、低血压和急性肾损伤或肾衰等不良反应显著增多。此后阿利吉仑节节败退，2016年ACC年会期间揭晓的ATMOSPHERE研究9被认为是阿利吉仑的最后一抹曙光。该研究入选7000余例慢性心衰患者，旨在探讨单用阿利吉仑、单用依那普利，或联合应用阿利吉仑与依那普利对首次发生心血管死亡或因心衰住院的预防作用。倘若该研究结果发现单用阿利吉仑与单用依那普利能够同样程度的降低受试者主要终点事件发生率，则可为阿利吉仑在慢性心衰的药物治疗增加不少筹码。但试验随访3年的结果令人大失所望，三组在心血管死亡或因心衰住院等主要终点方面无显著差异。依那普利组、阿利吉仑组、联合组的主要终点事件发生率分别为346、338、329。与依那普利组相比，联合用药组发生低血压、高血钾及肾损伤的患者更多，ATMOSPHERE研究的结果在一定程度上意味着联合阻滞RAAS的理念似乎已到山穷水尽的地步，也为阿利吉仑的前景再次蒙上一层浓厚的阴影。鉴于目前已有的证据，各国指南对该药可谓“一片红灯”，均不推荐将其用于心衰的治疗，阿利吉仑，或者说直接肾素抑制剂的研发将何去何从，前景实在不容乐观。五、纽兰格林重组人纽兰格林（NEUCARDINTM）可通过两条关键通路改善心脏功能一条途径是增加心脏特异性肌球蛋白轻链激酶（CMLCK）的表达，促进肌球蛋白轻链（MLC2V）磷酸化，由此促进心肌肌节重组，增强心肌的收缩能力；另一条途径则是抑制心肌蛋白磷酸酶（PP1和PP2）的表达，减少受磷蛋白（PLB）的去磷酸化，增加肌浆网中钙离子ATP酶（SERCA2A）的活性，调控钙离子循环，从而提高心脏的收缩和舒张功能10。重组人纽兰格林是用于治疗轻、中度慢性心衰的全球原创基因工程药物。纽兰格林的优势在于能直接作用于受损的心肌细胞，修复心肌细胞结构，改善其收缩及舒张功能，从而改善患者心脏功能、逆转心室重构，并可显著降低目标患者全因死亡率及再入院率，提高生活质量。目前，重组人纽兰格林已完成的多个的临床I期和II期试验得出一致结论其对NYHAIIIII级心衰患者效果明显，可在现有心衰标准治疗基础上进一步使LVEF绝对值提高，降低心脏收缩末期容积，修复心脏细胞，逆转心室重构。在中国、美国开展的临床试验结果更进一步表明，重组人纽兰格林可提高患者的运动能力和生活质量，降低目标人群死亡率和再入院率。目前重组人纽兰格林正在中国进行临床III期试验，并准备在美国启动临床III期试验。纽兰格林机制新颖、疗效显著、安全性高，有望成为治疗轻中度慢性心衰的一类新型药物，但距离踏入真实世界仍然前路漫漫、充满变数。心衰这一沉重的世界难题困扰着全世界的临床医生和科研人员，其机制、病理生理过程等仍有大量谜团等待解开。限于篇幅，以上列举的仅仅是新型抗心衰药物的冰山一角，相信随着科技的日益进步，会有越来越多的新手段进入专业领域视野。心力衰竭（以下简称心衰）是在心脏基础疾病上，由神经内分泌系统、炎症反应、免疫异常等多种机制参与的全身性综合征，在发达国家整体成人发病率为12，在70岁以上老年人可达10以上。心衰的治疗手段日新月异，各种新的器械和药物层出不穷，早已不仅仅局限于传统的“强心、利尿、扩血管”。本文结合国内外最新指南、文献，对治疗心衰的几种新药做出简要总结。一、依伐布雷定1979年BROWN等人提出IF电流理论，认为心脏起搏细胞的舒张期缓慢去极化是心脏自动跳动的电学基础，而IF是一种当达到起搏电压时由负电压和胞内CAMP激活的内向电流。伊伐布雷定是第一个窦房结IF电流特异性抑制剂。SHIFT研究1是一项大型随机、双盲、安慰剂对照国际多中心临床试验，纳入6505例LVEF35，且静息心率70次/分慢性心衰患者。随访229个月，显示伊伐布雷定可使患者心率从80次/分的基线值平均减少15次/分。而且NYHA心功能分级的最后一次记录值有显著改善，伊伐布雷定组和安慰剂组分别有887例（28）和776例（24）患者的NYHA心功能分级改善，组间差异有统计学意义（P0001）。SHIFT研究意义极其重大，直接奠定了伊伐布雷定在心衰治疗当中的重要地位。目前欧洲药品管理局已批准将伊伐布雷定用于LVEF35，且静息窦性心率75次/分的心衰患者，已有的证据显示，在此类人群中使用伊伐布雷定有确切的改善生存率作用。2016年ESC急慢性心衰指南2同样建议将伊伐布雷定用于LVEF35、静息窦性心率70次/分，且已接受最佳剂量受体阻滞剂、ACEI/ARB以及MRA的症状性心衰患者，或可用于符合此指征但不能耐受或对受体阻滞剂存在禁忌的患者，这与2016年ACC/AHA/HFSA对于新药物治疗心衰的临床指南对伊伐布雷定的适应症定义基本相同，推荐等级均为IIA（证据等级B）。目前临床上常用的起始推荐剂量为5MG/次，2次/日。用药34周后静息心率不达标可增量至75MG/次，2次/日。如果在治疗期间患者静息心率持续低于50次/分，或患者出现头晕、疲劳、低血压等心动过缓症状，可将用药剂量下调至25MG/次，2次/日。二、LCZ696脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶，抑制脑啡肽酶可以提高利钠肽、缓激肽和P物质的生物活性，从而引起利尿、扩血管和抗细胞增殖效应，这是脑啡肽酶抑制剂治疗心衰的主要机制。LCZ696是诺华公司开发的第一个血管紧张素受体脑啡肽酶双重抑制剂，由缬沙坦和SACUBITRIL（沙库巴曲）按物质的量11共结晶组成，该药于2009年开始临床研究，2014年7月被美国FDA接受作为治疗心衰的新药申请。2016年ESC及ACC心衰指南3均给予类推荐。2017年7月，沙库巴曲缬沙坦钠片正式获得CFDA批准上市。此药被专业领域认可的速度可谓令人咋舌，这主要是源于PARADIGMHF4这项具有里程碑意义的三期临床试验。该试验历时5年，于2014年3月初停止，结果于11月公布，这也是目前为止关于LCZ696最大规模的三期临床试验，总计纳入8442例心功能级、LVEF40（后变更为35）的心衰患者，患者在心衰推荐治疗的基础上随机接受沙库巴曲缬沙坦（200MGBID）或依那普利（10MGBID）治疗。中位随访27个月。由于沙库巴曲缬沙坦组患者获益明显且已经达到预先设定的界值，研究提前终止。沙库巴曲缬沙坦组914例患者（218）达到主要终点（心血管死亡或因心衰住院的复合终点），依那普利组1117例患者（265）达到主要终点（沙库巴曲缬沙坦组风险比，080；95CI073087；P0001）。沙库巴曲缬沙坦组患者因心血管原因死亡、心衰住院、全因死亡风险均显著降低，因此该药受到广泛认可和重视。临床上目前此药的常用起始剂量为100MG/次，2次/日，可根据治疗效果增减药量，最高剂量可用至200MG/次，2次/日。但必须引起警惕的是，沙库巴曲有引起血管性水肿的风险，因此在启用LCZ696治疗之前必须确保停用ACEI/ARB类药物至少36小时。而且，PARADIGMHF亚组分析显示在75岁的患者中，使用LCZ696的症状性低血压发生率为18，而依那普利组为12，这也是需要临床医生密切关注的地方。此外，有关于沙库巴曲引起淀粉样蛋白沉积的担忧目前仍缺乏具有说服力的证据，其长期安全性有待进一步探讨。三、N3多不饱和脂肪酸N3多不饱和脂肪酸（PUFA）属长链不饱和脂肪酸（具有1822个碳原子），主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。GISSIHF研究5是一项纳入3494名使用N3PUFA心衰患者的大型随机临床试验，其结果由TAVAZZIL等人在2008年发表于LANCET杂志。平均随访39年，结果显示观察组和对照组全因死亡率为27VS29（校正HR，091；95CI08330998；P0041），两组间心源性死亡率和再入院率57VS59（校正HR，091；95CI08490999；P0009）。该研究奠定了N3PUFA可小量改善作用（ASMALLBENEFICIALADVANTAGE）心衰患者死亡率和再入院率的认识。2013年ACC/AHA/HFSA心衰管理指南6认为PUFA有助于减少死亡率和心源性住院次数，将其列为NYHAIIIV级心衰患者（HFREF或HFPEF）的IIA类治疗手段（B级证据）。但由于没有证据显示EPA和DHA含量低于850MG/G的N3PUFA对患者有益，指南提示N3PUFA的最佳剂量和制剂形式仍有待进一步深入研究。2016年ESC急慢性心衰诊断和管理指南同样建议将N3PUFA用于已接受ACEI、受体阻滞剂和MRA的症状性HFREF患者，但推荐力度为IIB（证据等级B）。总而言之，目前关于PUFA的研究仍然有限，许多问题亟待解决，但已有的结果均提示其对心衰患者有益而无明显不良反应，因此，将其用于具备适应证的心衰患者是可取的。四、阿利吉仑早在30年前，肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统在心衰的发生、发展过程中的重要作用已被认识，将ACEI/ARB类药物用于心衰治疗有着划时代的意义，而抑制肾素活性则可在起始步骤阻断RAAS系统的病理作用。雷米吉仑、依那吉仑等特异性肾素抗体以及肽类肾素拮抗药能够降低肾素水平，但因口服制剂的生物利用度低、作用维持时间短、合成费用高等缺点，最终均被临床摒弃。阿利吉仑是第二代肾素血管紧张素受体抑制剂，在开发之初被寄予厚望，但阿利吉仑此后的临床试验可谓一路败绩，ALTITUDE研究7旨在探讨伴有慢性肾病或（和）心血管病的2型糖尿病患者在ACEI或ARB治疗基础上加用阿利吉仑能否更多获益。由于中期分析发现阿利吉仑组患者不良反应事件（肾功能不全、高血钾、低血压、卒中）明显增加，且主要终点无获益趋势，该研究提前终止。2013年4月，JAMA杂志发布了ASTRONAUT研究8结果。这是一项1639人参与的国际、双盲、安慰剂对照临床试验，结果发现，在包括ACEI或ARB在内的标准治疗基础上，急性心衰患者应用阿利吉仑未能降低心血管死亡或心衰再住院风险，而且高血钾、低血压和急性肾损伤或肾衰等不良反应显著增多。此后阿利吉仑节节败退，2016年ACC年会期间揭晓的ATMOSPHERE研究9被认为是阿利吉仑的最后一抹曙光。该研究入选7000余例慢性心衰患者，旨在探讨单用阿利吉仑、单用依那普利，或联合应用阿利吉仑与依那普利对首次发生心血管死亡或因心衰住院的预防作用。倘若该研究结果发现单用阿利吉仑与单用依那普利能够同样程度的降低受试者主要终点事件发生率，则可为阿利吉仑在慢性心衰的药物治疗增加不少筹码。但试验随访3年的结果令人大失所望，三组在心血管死亡或因心衰住院等主要终点方面无显著差异。依那普利组、阿利吉仑组、联合组的主要终点事件发生率分别为346、338、329。与依那普利组相比，联合用药组发生低血压、高血钾及肾损伤的患者更多，ATMOSPHERE研究的结果在一定程度上意味着联合