肝硬化[1]PPT课件

肝 硬 化,由一种或多种原因引起的 慢性、进行性、弥漫性的肝病。,概述定义,演变过程,广泛肝细胞变性坏死，小叶纤维支架塌陷不规则结节状肝细胞团（再生结节） 纤维间隔包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割（假小叶重建）肝内血循环混乱（门脉高压症）,概述临床表现,临床上有多系统受累，以肝功能损害和门脉高压为主要表现。晚期常出现消化道出血、肝性脑病、继发感染等严重并发症。,病 因,1. 病毒性肝炎我国以病毒性肝炎为主乙型、丙型和丁型肝炎病毒重叠感染甲型、戊型不发展为肝硬化慢性肝炎-肝硬化,病 因,2. 酒精中毒酒精性肝硬化，在欧洲占42%，美洲占66%，亚洲为10% 。男性每天摄入乙醇 80g,女性每天摄入乙醇40g，5-10年以上发生肝硬化危险性明显增高在我国，酒精性肝硬化发病逐年升高,酒精性肝病,20 %慢性酗酒者发展肝硬化。危险因素包括：遗传性别（女性摄入同样的乙醇量更易发生酒精性肝炎、肝硬化）营养（营养不良容易加重酒精性肝病）是否合并肝炎病毒感染,病 因,3. 非酒精性脂肪肝,危险因素： 肥胖 糖尿病 高甘油三酯血症 空回肠分流术 药物 全胃肠外营养 严重营养不良,病 因,4. 胆汁淤积: 持续肝內胆汁淤积或肝外胆管阻塞高浓度和高压力的胆酸和胆红素可引起肝細胞变性、坏死和纤维增生,病 因,5. 慢性肝脏淤血: 慢性充血性心力衰竭缩窄性心包炎肝静脉阻塞（Budd-Chiari综合征）肝小静脉闭塞病(venoocclusive disease,VOD),心源性肝硬化,病 因,6. 代谢障碍 Wilsons 病Cu血色病-Fe半乳糖血症1-抗胰蛋白酶缺乏糖原贮积病酪氨酸代谢紊乱症,普鲁士蓝染色,若丹明染色,病 因,7. 工业毒物、药物 四氯化碳、磷、砷 双醋酚酊、甲基多巴、四环素,病 因,8. 免疫紊乱：自身免疫性肝炎9. 原因不明（Cryptogenic）:510%10.血吸虫性肝病,发病机制,纤维组织形成过多和（或）降解减少早期肝纤维化是可逆的，后期有再生结节形成时则不可逆肝星状细胞是形成纤维化的主要细胞，I、III胶原合成增多,病理形态分类,小结节性肝硬化酒精性肝硬化, 慢性肝淤血直径多在 35 mm，不超过1 cm，最常见 汇管区和中央静脉间可见规则的纤维条带，肝小叶内小的再生结节。,病理形态分类,大结节性肝硬化坏死后性(肝炎后)肝硬化(HBV,HCV), 血色病, Wilsons 病直径 1030 mm, 最大达50 mm多见汇管区不规则性宽、窄不均的纤维条索，大的再生结节,病理形态分类,大小结节混合性肝硬化 1-抗胰蛋白酶缺乏症再生结节不明显性肝硬化 血吸虫性肝纤维化,临床表现：代偿期,症状轻，无特异性乏力、食欲减退、腹胀、恶心等消化道症状为主，多呈间歇性肝脾可轻度肿大肝功能基本正常,失代偿期肝功能减退,全身症状营养较差、消瘦乏力肝病面容低热、夜盲和浮肿消化道症状厌食腹胀、腹泻黄疸,出血倾向和贫血鼻、牙龈出血、皮肤紫癜贫血内分泌紊乱雌激素增多蜘蛛痣、肝掌雄激素减少睾丸萎缩、乳房发育醛固酮、ADH增多腹水肾上腺皮质功能减退皮肤色素沉着神经和精神症状日夜倒错, 昏睡, 兴奋,图示肝掌和蜘蛛痣,失代偿期门脉高压,定义门脉压力 610 mm Hg肝静脉压力梯度 (HVPG)临床表现A:脾大肿大脾功能亢进,B：侧枝循环建立和开放,PVP10mmHg,C. 腹水,失代偿期75以上形成机制门静脉压力增高（10mmHg）低白蛋白症（13L）内脏小动脉扩张，有效循环血容量不足继发性醛固酮增多抗利尿激素分泌增多,肝硬化的并发症,上消化道出血：自发性细菌性腹膜炎(SBP):原发性肝细胞肝癌肝肾综合征(HRS)肝肺综合征(HPS)肝性脑病（HE)门静脉血栓：10%,辅 助 检 查,实验室检查生化检查：可反映肝细胞的损害及其严重程度反映肝纤维化血清学指标影像学检查特殊检查： 肝活检、腹水检查、腹腔镜检查等,实验室检查,生化检查：胆红素肝硬化时高胆红素血症常表示肝细胞严重受损TB/CB(prognosis)血清白蛋白、球蛋白及其比值血清白蛋白:(prognosis)血清球蛋白和血清球蛋白: 血清前白蛋白: 谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)反映肝损害的敏感标志，但缺乏特异性ALT and/or AST:正常 ；AST/ALT比值增大，反映肝细胞损伤的严重程度酒精性肝病2,凝血酶原时间(PT)如明显延长表示肝细胞损害严重，预后较差经注射Vit-K不能纠正碱性磷酸酶(AKP)于70%的肝硬化患者中可见增高胆汁淤滞性病变、肝癌可中度升高-谷氨酰转移酶(-GT)90%以上肝硬化患者-GT增高以酒精性肝病、PBC、肝细胞肝癌升高更为明显血清总胆固醇 (prognosis)空腹血糖、 OGTT 实验:异常定量肝功能实验 ICG潴留实验,利多卡因实验(MEGX generating),实验室检查,反映肝纤维化血清学指标透明质酸（HA）层粘连蛋白（LN）型前胶原氮末端肽( P-III-P )型胶原2-巨球蛋白 等,实验室检查,实验室检查,血清免疫学实验甲胎蛋白(AFP):正常,并发肝细胞肝癌: 病毒学标志:HBV,HCV,HDV,CMV,EBVPBC( 95%) :AMA(+)AIH: ANA, ASMA(+),影像学检查,B超可见肝实质回声不均匀增强，肝表面不光滑，有结节状改变门脉高压时门静脉增宽，大于14 mm，以及脾大、腹水CT与B超所见相似但对于早期发现肝细胞癌，CT具有一定价值MRI对肝硬化的诊断，MRI并不优于CT,CT & MRI,影像学检查,上消化道钡餐：发现食管胃底静脉曲张放射性核素(99mTC) 心/肝血流比例N:0.26,肝硬化:0.6;肝硬化门脉高压: 1,特殊检查,内镜发现食管胃底静脉曲张门脉高压性胃病 食管胃底静脉曲张是门脉高压最直接的证据 发现其他出血的原因,特殊检查,腹腔镜肝活检 为了能最大限度明确诊断，标本至少包括四个门管区门静脉压力测定(HVPG):正常:56mmHg静脉曲张:12mmHg The golden standard of the evaluation of the portal vein pessure-decreasing effects of the drugs,特殊检查,诊断性腹腔穿刺颜色，密度，细胞数，蛋白，ADA，LDH，脱落细胞，培养，内毒素，etc.,诊 断,有病毒性肝炎、长期饮酒等有关病史肝功能减退和门脉高压的临床表现肝功能试验异常肝穿刺活组织检查有假小叶形成影像学:超声、CT、MRI.,诊断,包括病因诊断Wilsons 病:Kayser-Fleischer环；血清铜兰蛋白；血铜，尿铜病理诊断肝脏储备功能评价(Child-Pugh分级)并发症诊断,Child-Pugh评分,Grade(A):56; Grade(B):79; Grade(C):1015,鉴别诊断,肝脾肿大腹水并发症的鉴别食管胃底曲张静脉破裂出血感染肝肾综合征原发性肝癌肝性脑病肝肺综合征,一般治疗,病因治疗酒精性肝硬化：戒酒活动性肝炎：抗病毒治疗PBC：UDCAWilson病：驱铜治疗休息、支持治疗饮食高热量、高蛋白质、富维生素、易消化的食物HE：控制蛋白质饮食补充维生素少渣软食(食管静脉曲张)低盐饮食：有腹水,抗纤维化治疗（多处于研究阶段） 肝纤维化是肝硬化的前期阶段； 抗炎症因子；抗氧化剂 特征是细胞外基质（ECM）的积累； 细胞因子/信号转导分子 HSC活化是关键事件 ECM靶向治疗 是一个可逆的创伤修复反应。 促HSC凋亡；,药物治疗,肝硬化腹水(ASCITES),腹水结果分析,外观透明淡黄色液体浑浊：感染性乳麋样：TG血性：红细胞计数0.02x1012/L白细胞计数：WBC0.5x109/LPMN0.25x109/L腹水白蛋白测定：测定SAAG腹水总蛋白测定 预测SBP发生的危险，10g/L 危险性增加怀疑感染，应做腹水培养,SAAG 11g/L肝硬化充血性心衰静脉阻塞性疾病布加综合征门静脉栓塞,SAAG11g/L腹膜癌变胰源性腹水胆道疾病肾病综合征乳麋样腹水浆膜疾病感染性疾病（TB, 真菌、 HIV),Serum Ascites Albumin Gradient: calculated by serum albumin-ascitic albumin.SAAG 11g/L，腹水与门脉高压相关,SAAG测定注意事项,血清白蛋白和腹水白蛋白的测定要同步。梯度是差值，而不是比率。SAAG为1011g/L时需重复。腹水中白蛋白浓度很低时，可造成测定误差。利尿治疗不影响SAAG。补充白蛋白短时间内可影响SAAG。,肝硬化腹水的治疗,肝硬化腹水的治疗,卧床休息，但缺乏对照实验的依据饮食教育限钠饮食：钠摄入2g/d（88mmol/d)=5g NaCl,饮食钠摄入,非尿钠排泄：10mmol/d（胃肠道、呼吸道、皮肤）,尿钠排泄：78mmol/d,钠摄入85.5mmol/L者慎做,疗效,减少蛋白质丢失纠正水钠潴留和电解质紊乱改善肾脏功能，增加利尿效应（利尿高峰多出现在回输后2448h，利尿作用可持续310d）缓解症状,经颈静脉肝内门-体分流（TIPS）,能有效减少腹水量，改善功能性肾衰竭的肾功能需利尿剂维持主要问题是术后短路狭窄：早期抗凝、再置管，但收效甚微目前主要限用与原位肝移植前的过渡治疗或顽固性腹水的姑息治疗,腹腔静脉分流术（PVS）,腹腔静脉分流术（PVS）,近期疗效肯定中位生存时间11月严重并发症：分流管闭塞（最常见）、感染（败血症、SBP）、DIC、血容量迅速增加、腹部伤口、腹膜纤维化影响进行肝移植目前仅限于不能肝移植、LVP、TIPS、外科手术后腹腔淋巴漏患者禁忌症：有心、肺疾患；肾功能障碍；肝功能衰竭伴高胆红素血症者；治前有曲张静脉破裂出血或SBP者；恶性肿瘤腹腔转移,肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血预防和处理,决定静脉曲张破裂的主要因子,曲张静脉壁的张力,血管直径,在相同压力下，直径大的血管会破裂而直径小者不会,静脉内的压力,HVPG,当HVPG降至12mmHg时不会发生静脉曲张破裂,HVPG从基线水平减少20再出血的风险明显降低,出现腹水、自发性细菌性腹膜炎和死亡的风险也低,选择性阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差，用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择,非选择性阻断剂作用机理,降低心输出量（1效应）,通过产生内脏血管收缩（2效应）,非选择性阻断剂,减少门脉血流量,降低门脉压力,阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降低25因此非选择性阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的剂量要调整到最大可耐受剂量。个体化治疗阻断剂治疗停止时，出血的风险会增加，因此预防性治疗应该无限期持续下去大约15的患者对使用阻断剂有相对禁忌症，如哮喘、心衰、缓慢型心律失常、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作）和外周血管病另有15的患者因不能耐受副作用而停药预防再出血 (NNT=5)，预防死亡 (NNT=10),静脉曲张处理,A. 肝硬化患者、没有静脉曲张,不推荐用非选择性阻断剂预防静脉曲张的出现,B. 肝硬化患者、静脉曲张较细、未出过血,如果出血风险较高（Child B/C级或曲张静脉存在红色征)，应该用非选择性阻断剂来预防首次静脉曲张出血。 定期随访内镜,C. 肝硬化患者、中/大的静脉曲张、未出过血,内镜提示有粗大曲张静脉、红色征、Child-Pugh B/C级。选用非选择性的-受体阻滞剂或内镜下套扎预防性治疗。如为Child A级、有粗大曲张静脉、无红色征，则首选-受体阻滞剂，有禁忌症、不能耐受时选内镜下套扎。,一级预防不推荐的治疗方案,硝酸盐类扩血管药物(单用或合用)、外科分流、TIPS内镜下硬化剂注射均不推荐作为预防首次出血的方法,肝硬化患者、急性静脉曲张出血治疗,1.一般措施,收入ICU复苏,评估患者的气道,开放周围静脉通路,维持血液动力稳定、血红蛋白接近8g/dL,避免过于积极的用盐水复苏,有明显凝血功能障碍和/或血小板减少症的患者可考虑输注新鲜冰冻血浆或血小板,有上消化道出血的肝硬化患者发生严重细菌性感染（SBP和其它感染）的风险高所有肝硬化伴GI出血患者均应开始短程抗生素预防性应用（Class I，Level A)；推荐使用口服诺氟沙星（400mg Bid）或静脉使用环丙沙星。进展期肝硬化患者首选静脉使用头孢三嗪（2g/d），尤其在喹诺酮类耐药菌高发的中心(Class I，Level B),控制急性出血预防早期复发的特殊措施,血管活性药物治疗（垂体后叶素硝酸甘油，特利加压素，生长抑素或奥曲肽）应作为静脉曲张出血的一线治疗阻断剂不应该用于急性出血。,垂体后叶素会减少所有内脏器官的血流，因此导致入门脉血液的减少并降低门脉压力。副作用：强大的血管收缩特性有关，包括心脏和外周器官的缺血、心律失常、高血压和肠道缺血垂体后叶素持续静脉输注0.4U/min；应该同时静脉应用硝酸甘油，开始剂量为40ug/min，最大增加到400ug/min，调整到维持收缩压90mmHg合用硝酸盐类可提高疗效和安全性，但副作用仍较特利加压素、生长抑素或其类似物高,垂体后叶素,特利加压素是合成的垂体后叶素类似物，其生物活性时间更长，副作用明显更少，可有效控制急性静脉曲张出血，并且可以降低死亡率特利加压素首剂2 mg静脉用药，每4小时推注2 mg，当出血得以控制后可以逐步将剂量减少到每4小时1mg,特利加压素,生长抑素及其类似物在药理剂量下可以引起内脏血管收缩、对抗胰高糖素。生长抑素及其类似物的优势是其安全性，可以连续使用5天甚至更长。奥曲肽是首次静脉推注50ug，继以50ug/h持续输注。生长抑素的使用是250ug静脉推注，继以250ug/h输注。,生长抑素及其类似物,气囊填塞在临时性控制出血方面非常有效，可迅速控制有效，可控制超过80患者的出血但是，其使用有潜在的致死性并发症如误吸、移位和食管的坏死/穿孔，死亡率高气囊填塞可作为无法控制的出血者的临时措施（最多24小时），以安排更确定疗效的治疗方法（如TIPS或内镜下治疗）(Class I，Level B)应用气囊填塞时，强烈建议注意保护气道,气囊填塞,内镜治疗与药物治疗联合应用是急性静脉曲张出血最合理的治疗方法，与单独内镜治疗相比会提高对出血的初期控制和5天止血效果对于急性食管静脉曲张出血，根据共识EVL是内镜下治疗的首选形式，虽然硬化疗法推荐用于在技术上EVL不可行的患者Banding ligation,内镜治疗,Sclerotherapy,与内镜下硬化疗法或EVL相比，对于急性胃底静脉曲张出血而言，以组织粘合剂或凝血酶进行内镜下静脉曲张闭塞更为有效。如果没有组织粘合剂或者操作者对这种疗法不熟悉，TIPS应当做为一线治疗方法, TIPS对于无法控制的胃底静脉曲张出血的控制率超过90 如果不能进行内镜下治疗或者内镜下治疗有1次失败,就可以推荐用TIPS,急性胃底静脉曲张出血,补救治疗,虽然有急诊内镜和/或药物治疗，仍有约10-20患者静脉曲张出血无法控制或早期复发HVPG升高20mmHg（于出血24小时内测量）显示对治疗失败有预测意义对于内镜或药物治疗无效的患者，分流治疗（无论是分流手术（Child A级患者）还是TIPS） ，做为补救治疗均证明临床上有效分流手术和TIPS的进行取决于当地专家的经验,急性静脉曲张出血停止的肝硬化患者,急性静脉曲张出血停止后患者再出血和死亡的风险很高未行预防者在出血1-2年内中位再出血率为60左右，死亡率33 药物预防再出血：预防静脉曲张再出血优选的药物疗法可能是一种非选择性阻断剂与一种硝酸盐联合使用，但由于耐受性差，仍以单用普奈洛尔为多。再出血率32-35。,EVL预防静脉曲张再出血EVL是预防静脉曲张再出血最佳的内镜下治疗方法在EVL治疗的患者推荐使用PPI 推荐联用EVL加非选择性阻断剂,急性静脉曲张出血停止的肝硬化患者,分流手术在预防再出血中非常有效，但明显增加肝性脑病的风险且对生存率没有影响在有专业经验的中心，Child A级患者可考虑行分流手术(Class I，Level A)不应把TIPS做为一线治疗，药物和内镜联合治疗后仍然有静脉曲张出血复发的Child C /B级患者，做救命疗法,分流手术和TIPS,急性静脉曲张出血停止的肝硬化患者,肝 移 植,终末期肝病反复食管胃底静脉曲张出血,自发性细菌性腹膜炎（SBP）,SBP的发病机理,门脉高压,1. 肠粘膜水肿，肠菌透壁迁移 2 .肠道微生物迁移到门静脉或淋巴管,肝功能失代偿,1.网状内皮系统功能减退2.低血清补体水平(C3-C4)3.调理素活性降低4.杀菌活性降低5.结肠细菌小肠定植?,腹水,SBP,短暂的菌血症,定植,SBP诊断,临床表现腹痛、腹水快速增加、发热、低血压、休克、肝性脑病加重.腹水:WBC0.5X109/L and PMN0.25X109/L，培养(+),常常G-, 鲎实验(+)血培养:(+)细菌:大肠埃希氏菌、克雷伯菌腹水应当床旁接种血培养瓶。,SBP治疗,治疗腹水中性粒细胞计数250/mm3 ，应当开始经验性抗感染治疗。静脉抗感染治疗:三代头孢菌素头孢噻肟,2g iv q12h头孢曲松,2g qd预防发展为HRS，给予白蛋白1.5g/Kg,以后3天1g/Kg/天。,SBP预防,喹诺酮类药物预防发生SBP： 食管静脉破裂出血后, 环丙沙星0.4 Bid 7天; 既往有SBP史，环丙沙星0.4 qd长期应用 腹水蛋白10g/L，环丙沙星0.4 qd长期应用。所有SBP患者应考虑进行肝移植。,肝肾综合征（HRS）,肝肾综合征发病机理,肝硬化,内脏动脉扩张, 有效动脉血流量, 肾素血管紧张素醛固酮系统, 交感神经系统,功能性肾衰/HRS, 前列腺素,肝肾综合征,临床表现终末期肝硬化/顽固性腹水氮质血症少尿低血压低尿钠、低血钠诱因:感染、出血、电解质紊乱、利尿剂使用不当、大量排放腹水除外其它原因引起的肾功能衰竭,肝肾综合征,诊断 主要标准1、GFR降低，血肌酐1.5mg/dl or 24小时肌酐清除率40ml/min2、除外休克、细菌感染、液体丢失、使用肾毒性药物。3、停用利尿剂、1.5升血浆扩容后未见明显肾功能改善(血清肌酐下降 1.5mg/dl或内生肌酐清除率40ml/min)4、蛋白尿500mg/天，超声未提示肾后梗阻或肾实质病变,肝肾综合征,次要标准1.尿量500ml/天2.尿钠10mEq/L3.尿渗透压大于血浆渗透压4.尿RBC50/HP5.血钠130mEq/L,肝肾综合征的治疗,重在预防：避免强烈利尿、单纯大量放腹水、服用损害肾功能的药物等。迅速控制上消化道大量出血、感染等诱发因素；严格控制输液量，量出为入，纠正水、电解质和酸碱失衡；输注白蛋白扩容，提高循环血容量，改善肾血流特利加压素:0.5mg q.4.h（d1）,逐渐增加到12mg，q.4.h；目标：肌酐下降到130mmol/LTIPS：有一定帮助肝移植：尽量在发生HRS前手术,肝性脑病(HE),定义：严重的肝病引起的以代谢紊乱为基础的神经、精神综合征临床表现:进展性肝病；意