神经生化和神经内分泌基础

神经生化和神经内分泌基础,精神障碍的神经生化改变,一、精神分裂症的神经生化改变 尽管近几十年来，对精神分裂症病因学的研究已经取得了长足的进展，然而，精神分裂症确切的原因仍然不十分清楚。到目前为止，与精神分裂症病理机制有关的大脑神经网络的研究结果主要集中在以下几个脑区： 大脑边缘系统（limbic system) 前额叶皮层(the forntal cortex) 小脑 (cerebellum) 基底节神经节 (basal ganglia),精神分裂症的神经生化改变,精神分裂症的神经化学异常主要表现在上述神经网络中若干中枢神经递质及神经调质的传导功能障碍，其中多巴胺（DA）传导障碍是解释精神分裂症生化学异常的最经典、最肯定的假说。1、多巴胺功能亢进或功能异常假说，认为精神分裂症病因学是由于多巴胺在某些神经传导通路上过度活动造成的。支持这一假说的主要证据有： 1）苯丙胺（安非他明）的精神病作用：苯丙胺是具有中枢兴奋作用的药物，它可促进神经末梢对儿苯酚胺的释放，阻断突触前膜对儿苯酚胺的摄取，从而使突触间隙DA的含量升高。,精神分裂症的神经生化改变,2）抗精神药物的药理机制：20多年来临床和基础的研究收集了大量的资料，对最初的假说给予补充修正。如溴隐亭是DA的特异性激动剂，它可使突触间隙DA的功能提高，又能激活突触后D2受体，而对有NE无影响，它的致精神病作用已得到证实，对精神分裂症DA亢进假说是一个有力的支持。,精神分裂症的神经生化改变,3）多巴胺的代谢产物是高香草酸，很多研究表明，未治疗的精神分裂症患者脑中高香草酸的浓度与这类患者精神症状的严重程度和对抗精神病药物治疗的反应呈正相关。另外，随着治疗的进展，高香草酸的浓度稳步下降，对于部分患者来说，高香草酸浓度的下降与症状的改善有关。这些研究为精神分裂症患者多巴胺神经传导过度活跃的病因学假说提供了有力的证据。,精神分裂症的神经生化改变,多巴胺神经传导通路： 1）黑质纹状体通路:构成锥体外系神经系统并控制运动功能 2）中脑边缘通路：幻觉、妄想等症状 3）中脑皮质通路：认知、情感症状 4）结节漏斗部通路：催乳素的分泌 5）是从多个神经核投射到脑水管周围灰质、中脑腹侧、下丘脑核、外侧臂旁核和丘脑，这条通路的功能尚不清楚。,精神分裂症的神经生化改变,2.DA受体的研究已有报告指出，精神分裂症病人中具有阳性症状者D2受体密度增加，DA功能亢进，对阻断DA受体的神经阻断剂反应良好。而具有阴性症状者D2受体密度减低或不变，DA功能改变不明显，对神经阻断剂的反应亦不佳，常伴随脑室扩大等脑器质性的改变。,精神分裂症的神经生化改变,3.精神分裂症是一种异质性疾病，其他神经递质的异常可能导致相同的行为症状，神经科学研究表明，一个神经元可释放一个以上的神经递质，而其细胞膜上所含的不同类型的受体可以同时接受多种类型神经递质的作用，因此，脑中多种神经递质可能表现为复杂的相互关系。,精神分裂症的神经生化改变,1）由于中枢DA系统的功能与NE、5HT系统存在着复杂的相互作用，在精神分裂症的神经递质异常方面，除DA外，NE和5HT也受到充分重视。NE功能不足使犒赏系统失调，可使快感和意向活动减低，推测可能与精神分裂症的阴性症状有关，而NE活动过盛则可能与偏执性症状有关。在临床上，去甲肾上腺素能神经传导异常的患者可能更容易复发。5HT对中枢神经系统有抑制性的作用，它的类似物LSD（麦角酸二乙酰胺）有明显的致幻作用。,精神分裂症的神经生化改变,2）抑制性氨基酸-氨基丁酸（GABA)也参与了精神分裂症的发病机制。3）越来越多的证据表明精神分裂症的病理机制可能与谷氨酸神经传导功能低下有关。4）神经肽的研究：关于神经肽较早受重视的是阿片肽，包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。有人认为精神分裂症病人可能这类肽的功能过高，也有人认为本病有阿片肽功能的不足。近年来更受重视的是CCK（胆囊收缩素），它在脑中特异性地与DA存在于共同的神经元内，有调节DA系统功能的作用。,心境障碍的神经生化改变,许多研究表明，心境障碍患者血液、尿液及脑脊液中存在着生物胺，如去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的代谢产物的异常改变，如5-羟吲哚乙酸(5-HIAA) 、高香草酸以及3-甲氧-4羟笨乙二醇（MHPG). 在临床上，增加5-HT 及NE神经传导的药物能够有效地治疗抑郁症，表明这两种神经递质与抑郁症的发病有关。 基于上述证据，建立了抑郁症发病的5-HT或NE功能低下的“单胺假说”。,心境障碍的神经生化改变,“单胺假说”：认为由于某些未知的致病过程，如应激或是某些药物，导致上述两种神经递质的耗竭，因此导致抑郁症的发病。 研究还表明，抗抑郁药物能够引起肾上腺素受体功能下调而阻断突出前膜2受体，同时增加NE和5-HT的活性、发挥治疗作用。这些研究都支持“单胺假说”。,心境障碍的神经生化改变,1.单胺递质 利血平在治疗高血压过程中导致病人的抑郁体验甚至自杀，动物实验发现利血平有耗竭脑内单胺的作用，使人们想到单胺神经递质的不足可能是抑郁症的发病机制。单胺氧化酶拟制剂和三环类抗抑郁药的药理作用分别通过阻断单胺的降解或阻断突触前膜对单胺的摄取，提高单胺在突触间隙的水平，更进一步支持单胺不足导致抑郁症的说法。,心境障碍的神经生化改变,现已有较多的研究报告，双相抑郁症病人尿中NE的代谢产物排泄量在抑郁时减低，而躁狂时升高。 少数研究报告抑郁症有5HT功能不足， 近年来，提出情感疾病的中枢胆碱能肾上腺素能失衡假说目前关于躁狂发病机制的神经生化机制不是很清楚,焦虑障碍的神经生化改变,许多中枢神经化学物质参与了恐惧和焦虑的过程，包括： 促肾上腺皮质素释放激素（CRH），神经肽Y（NPY），P物质 单胺系统的神经递质：如NE、5-HT、DA 氨基酸类递质：如-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸等。,焦虑障碍的神经生化改变,NE在焦虑恐惧中的作用： 篮斑核是大脑NE能神经细胞体存在的主要部分，并将其神经纤维投射到大脑边缘区和皮层区，在恐惧和焦虑状态下，这个部位的神经元被激活，对恐惧和焦虑刺激进行调适性反应。研究表明，许多类型的应激刺激都导致NE能神经系统功能的增强。 临床上，焦虑障碍的患者体验到的慢性症状，如惊恐发作、失眠、惊跳以及自主神经的过度唤起等均为NE能系统增强的特征性表现。,焦虑障碍的神经生化改变,5-HT在焦虑恐惧中的作用： 大量研究表明，不同类型的急性应激导致了5-HT在前额叶皮层、伏隔阂、杏仁核和外侧下丘脑代谢更新的速率加快。5-HT释放可能既具有诱发焦虑，同时也具有抗焦虑的效果，这主要取决于5-HT的作用脑区以及作用的受体亚型。,焦虑障碍的神经生化改变,5-HT受体的亚型特点: 大多数诱发焦虑的作用都是通过5-HT2A 受体来诱导的，而刺激5-HT1A 受体具有抗焦虑效果并影响对厌恶性事件的适应性反应。 动物试验中，将5-HT1A 受体基因敲除，小鼠类焦虑行为增加,焦虑障碍的神经生化改变,-氨基丁酸（GABA）能受体： GABA能受体分为3中亚型，分别是 GABA-A、GABA-B、GABA-C受体 其中，GABA-A受体与焦虑障碍的病因学和治疗学关系最为密切，GABA-A受体上同时具有苯二氮卓类（BZD）药物和镇静催眠药物的作用点。,物质依赖的神经生化改变,什么是物质依赖？ 是指机体反复使用精神活性物质（包括成瘾物质和药物）形成的一种病理性适应状态。包括躯体依赖和心理依赖。前者指的是反复用药后产生的耐受性增强和停药后出现的戒断症状。后者指的是吸食者为追求药物产生的满足感或欣快感而产生的强迫性地反复使用这类药物的渴求行为。,物质依赖的神经生化改变,按照精神活性物质的药理学性质，主要分为： 中枢神经系统抑制剂（巴比妥类、BZDs、酒精），中枢神经系统兴奋剂（咖啡因、苯丙胺、可卡因等），大麻，致幻剂（LSD、仙人掌毒素等），阿片类（海洛因、吗啡、阿片等），挥发性溶剂（苯环已哌啶等），烟草。,物质依赖的神经生化改变,研究发现，大脑存在着一个“犒赏系统”： 它是由前脑的一些神经核团构成的相互联络的神经网络，正是这个神经网络的病理性激活，构成了物质依赖的神经生物学基础。 这个网络包括：伏隔核、前脑基底核和内侧前额叶皮层，这些领域分别接受来自中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经投射。,物质依赖的神经生化改变,精神活性物质作用于中脑边缘系统，增加了伏隔核以及前额叶皮层的多巴胺释放，尽管物质依赖最后的神经药理学机制都是多巴胺释放的增加，但是不同种类的精神活性物质作用的机制有所不同。 例如:阿片类物质阻断GABA能神经元的神经传导，从而减少了GABA能神经元对多巴胺神经元的抑制作用。 可卡因具有阻断单胺再摄取转运体的作用，间接地增加了细胞间隙的多巴胺浓度。,长期使用精神活性物质，会使大脑产生一系列的变化，而吸食者产生的耐受、依赖和敏化现象则反映了这些物质所诱导的大脑神经塑性过程，这个过程包括某些分子和细胞水平的改变，如对受体、离子通道、细胞内信号蛋白和基因表达的调节过程。,精神障碍的神经内分泌改变,概述 内分泌系统包含4个组成部分，腺体、激素、循环过程以及靶器官。大脑通过系统地控制这些激素的产生与分泌来维持机体的稳定性，使机体能够有效地应对来自外界的压力、抵御疾病与创伤。,概述,在内分泌调节中起到重要作用的是下丘脑，是整合中枢神经系统与内分泌系统活动的结合点，它通过门静脉系统与下垂体前叶紧密相连，两者构成一个相互作用的单位。,概述,下丘脑包含多种神经递质，如：DA、5-HT以及NE等，它还含有一些重要的激素释放因子，如促肾上腺素释放因子（CRE）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促甲状腺素释放激素（TRH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、神经垂体加压素、缩胆囊素、神经肽Y、成长因子释放因子等,概述,下垂体由两部分组成： 构成垂体前叶的腺垂体，由非神经性的内分泌细胞构成，它包含的重要激素有促肾上腺皮质激素、-内啡肽、-黑色素细胞刺激素、黄体生成素、催乳素、促甲状腺素等。 构成垂体后叶的神经垂体，主要包含催产素和加压素。,精神障碍的神经内分泌改变,一、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA） 它们共同参与机体的多种应激的生理反应，通过库欣综合征(Cushing)和阿狄森氏病(Addison)的研究发现，HPA轴功能异常可能与原发性情感障碍的发病有关。下丘脑、垂体和肾上腺释放的激素分别为：促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和皮质醇(cortisol)。HPA轴主要维持内稳态和应激反应的应答。,1）HPA轴与抑郁症 HPA轴功能亢进是抑郁症患者常见的神经生物学表现之一，是抑郁症的突出特征。HPA轴异常的基础是CRF分泌过多。患者皮质醇分泌亢进、ACTH对CRF反应钝化、ACTH基础分泌过高和肾上腺皮质对ACTH反应过高，以及ACTH和皮质醇分泌昼夜节律改变。抑郁症患者HPA轴高活性可能与5-HT和NE有关。2）HPA轴与其他精神疾病在双相情感障碍、阿尔茨海默病(AD)、躁狂症和某些精神分裂症患者中也发现了HPA轴活性增高。 机体处于应激状态时，下丘脑促进CRF分泌，通过HPA轴激话肾上腺皮质功能，使血浆应质醇激素水平升高。应激状态HPA轴的研究有利于对精神疾病病因的深入理解。,精神障碍的神经内分泌改变,二、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT） 一般认为，中枢NE系统加速TSH的释放，而中枢DA系统抑制其释放。甲状腺素反过来又是中枢肾上腺素能受体的调节物，使突触前NE的释放减少，突出后受体的数目增加。抗抑郁药物和电休克治疗可改变、受体的敏感性，因而补充甲状腺素有助于难治性抑郁症的治疗。,精神障碍的神经内分泌改变,二、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT） 碳酸锂使抗甲状腺的抗体升高，抑制甲状腺对碘的吸收，抑制T3转为T4，以及抑制T3、T4从甲状腺的释放，还加速外周甲状腺素的破坏，阻断TRH对甲状腺的兴奋作用。,精神障碍的神经内分泌改变,三、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG） 促性激素释放激素（GnRH） 可促使黄体激素（LH）和卵泡雌激素（FsH)从垂体释放。GnRH对性行为有直接的中枢兴奋作用，并能提高警觉和注意的水平。性腺机能异常伴发的精神障碍大都是急性精神症状，主要表现为情感改变、意欲障碍、本能异常（食欲、性欲）。如经前期紧张综合征 、产后精神病等。 抗精神病药物常改变月经周期，而药物引起迟发性运动障碍的危险性与病人雌激素水平的关系特别密切,生长激素（GH）与催乳素（PRL）,抑郁症患者和正常人在生长激素释放的调节上存在差异，部分患者表现出生长激素的下降，抑郁症患者出现睡眠诱发的生长激素释放的迟钝，同样，抑郁症患者对可乐定诱发的生长激素分泌的反应也