肠道菌群与膳食纤维：影响结直肠肿瘤发生的环境因素

肠道菌群与膳食纤维影响结直肠肿瘤发生的环境因素肠道菌群与膳食纤维影响结直肠肿瘤发生的环境因素陈慧敏房静远5101520上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所摘要结直肠肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果研究证实肠道菌群及其代谢产物是影响结直肠肿瘤发生的主要因素之一来自于美国和加拿大研究小组分别发表于时代及基因组研究的两项研究显示肠道细菌与结直肠癌之间存在明显关联同时提示饮食结构尤其是膳食纤维摄入情况可通过改变肠道菌群而在一定程度上减少结直肠肿瘤的发生关键词结直肠肿瘤肠道菌群膳食纤维中图分类号R7357THEINTESTINALMICROFLORAANDDIETARYFIBERTHEENVIRONMENTALFACTORSFORCARCINOGENESISOFCOLORECTALTUMORCHENHUIMINFANGJINGYUANSHANGHAIJIAOTONGUNIVSCHOOLOFMEDRENJIHOSPITALSHANGHAIINSTOFDIGDISABSTRACTTHECOLORECTALCANCERISTHERESULTOFBOTHGENETICANDENVIRONMENTALFACTORSCURRENTSTUDYCONFIRMEDTHEMICROFLORAANDITSMETABOLITESISONEMAINFACTORSAFFECTINGTUMORIGENESISTWORESEARCHPAPERSFROMTHEUNITEDSTATESANDCANADATIMEGENOMERESEARCHSHOWEDASTRONGCORRELATIONBETWEENINTESTINALBACTERIAANDCOLORECTALCANCERMEANWHILEITINDICATEDCHANGINGDIETARYFIBERINTAKECOULDTHEINTESTINALFLORAANDTHUSOCCURRENCEOFCOLORECTALTUMORSKEYWORDSCOLORECTALTUMORINTESTINALMICROFLORADIETARYFIBER250引言最新资料显示2008年全球结直肠癌即大肠癌COLORECTALCANCERCRC新发病例1235万当年患病者3261万而病死者达609万之众占全部恶性肿瘤的第3位1我国目前CRC的发生率和病死率分别位于恶性肿瘤的第3和第5位2且有明显增长趋势3散发性3035CRC的最主要癌前疾病是结直肠腺瘤COLORECTALADENOMACRACRC和CRA并称为结直肠肿瘤大致而言结直肠肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果研究证实影响结直肠肿瘤发生的主要环境因素为肠道稳态饮食结构体育活动烟酒嗜好等而肠道稳态应包括肠道微生态和肠黏膜屏障肠黏膜免疫系统等肠道菌群及其代谢产物构成肠道微生态饮食结构尤其是膳食纤维摄入情况可通过改变肠道菌群而在一定程度上影响肿瘤相关参与结直肠黏膜细胞增殖凋亡和代谢及肠黏膜免疫功能基因和信号通路4因此就肠道菌群这一影响结直肠肿瘤发生发展的主要环境因素而言膳食纤维的作用亦不容忽视基金项目高等学校博士学科点专项基金项目200802480067作者简介陈慧敏1984女博生主要研究方向消化系肿瘤发生机制研究通信联系人房静远1961年男教授胃肠肿瘤发生和防治研究EMAILJINGYUANFANGYAHOOCOM11肠道菌群与膳食纤维研究系统发育分析显示人体肠道菌群主要有7大门组成即厚壁菌门4045505560FIRMICUTES拟杆菌门BACTEROIDETES变形菌门PROTEOBACTERIA放线菌门ACTINOBACTERIA梭杆菌门FUSOBACTERIA疣微球菌门VERRUCOMICROBIA与蓝细菌CYANOBACTERIA较接近的未分类细菌5加上之前人们已经鉴定出的螺旋体门SPIROCHAEATES和VADINBE97门迄今为止人体肠道内已鉴定出的细菌至少9个门其中人体肠道内最优势的两个门是厚壁菌门和拟杆菌门占98以上的序列68通常情况下肠道菌群与人体和外部环境保持平衡当机体受到某些内因或外因的作用如膳食结构的不合理感染胃肠功能紊乱外科手术癌症免疫功能低下精神应激抗菌药的使用等原因该平衡被打破则可能形成肠道菌群失调表现为肠道菌群的种类数量比例定位和代谢特征的变化膳食纤维和肠内容物排空时间等影响肠道菌群的平衡膳食纤维是聚合度3的碳水化合物包括纤维素半纤维素果胶木质素菊粉等虽不能被消化吸收却是人体必需的膳食成分其可增加粪便的体积软化粪便刺激结肠内的发酵降低血中总胆固醇和或低密度胆固醇的水平等一般认为蔬菜中含纤维素3水果中含2左右人体本身没有消化利用这些膳食纤维的酶而肠道菌群INTESTINALFLORA则分解膳食纤维而产生小分子内源性代谢产物2至6个碳链的有机短链脂肪酸SHORTCHAINFATTYACIDSSCFAS丁酸常以丁酸盐形式存在BUTYRATE是短链脂肪酸的主要产物能被上皮细胞吸收利用是人类肠上皮细胞最重要的能量来源同时在促进细胞分化成熟调节基因表达维持肠道内环境稳定和预防大肠癌发生等方面发挥良好的作用其可减缓或抑制HELA细胞鼠成纤维细胞肝癌细胞结肠细胞的生长和具有抑制环氧化酶COX2的作用并可影响肠道血管生成素的合成91111PCG抑制靶基因的可能机制目前认为PCG蛋白作为一种重要的表观遗传调控机制其主要65的调节平衡机制包括自我更新增殖衰老永生化参与转录起始与染色质凝集蛋白相互作用修饰组蛋白灭火父2本染色体细胞凋亡在肿瘤发生演化过程中EZH2BMIL基因被活化高表达的EZH2BMI1PCG蛋白复合物通过甲基化H3K27实现基因沉默这707580种抑制具有成组抑制的特征这些被抑制的基因中许多是抑制肿瘤演化进程的抑癌基因例如EZH2PRC2催化H3K27发生三甲基化甲基化的H3K27作为锚定点再招募PRC1的其他蛋白结合到靶基因的POLYCOMB反应元件POLYCOMBRESPONSEELEMENTPREPRCS与PRE结合后阻断转录活化因子与启动子区结合从而抑制基因的转录又如BMI1蛋白通过与CMYC蛋白共同作用抑制INK4AARF基因位点对P16INK4A和P19ARF的转录具有显性负调控作用P16INK4A是一个周期性依赖蛋白激酶抑制因子可抑制周期蛋白DCDK46复合物从而激活RB信号通路P19ARF可通过抑制MDM2诱导P53信号通路这2种蛋白都可以阻滞细胞增殖2肠道菌群异常与结直肠肿瘤作为2011年医学十大突破之一肠菌与结直肠肿瘤的关系研究成果荣登2011年12月19日出版的美国时代周刊2011年10月在线发表于基因组研究GENOMERESEARCH的来自于美国和加拿大研究小组的两项研究1213均显示肠道细菌与结直肠癌之间存在明显关联具核梭杆菌存在于癌区黏膜内而很85少出现在正常人体肠道内几乎同时2011年10月在第19届欧洲消化疾病周UEGW上法国的SOBHANII教授认为CRC是肠道微生态相关性疾病通过粪便DNA分析他发现CRC和对照组粪便中菌群明显不同将CRC患者粪便移植到无菌的小鼠肠道内则该小鼠肠黏膜出现异常隐窝灶ACF和细胞增殖如果应用化学诱癌剂则较之对照更容易出现CRC1490该研究领域国内学者也有新发现赵立平教授等以454焦磷酸测序技术发现CRC患者肠道内一类似于BACTEROIDESFRAGILIS的细菌明显升高而属于ROSEBURIA和其他LACHNOSPIRACEAE科的产丁酸盐的5种细菌则显著降低15我们课题组亦证实在进展性CRA患者粪便中与丁酸盐酵解相关的菌属如梭菌属罗氏3菌属真细菌属均较健康对照组显著减少而条件致病菌肠球菌属链球菌属均95增高163膳食纤维在肠道菌群的介导下影响结直肠肿瘤的发生发展有关膳食纤维与结直肠癌发生危险度的研究报告并非完全一致多数流行病学调查认为纤维素饮食与大肠癌发生率呈负相关17但部分学者认为并无关系18造成该差异主要原因包括纤维素来自不同食物食物间复杂的相互作用食100105110物纤维存在异种性HETEROGENEOUSNATURE肠道中产生的SCFAS量不同测量纤维的方法各有不同19和研究的观察终点不同等肠道代谢物SCFAS被认为肠道菌群和宿主共同代谢膳食纤维的产物它不仅可以反应肠道菌群的状态而且在共栖菌与宿主摄入的膳食纤维之间起着桥梁作用因此如果直接检测粪便中SCFAS非常有助于明确其与纤维素饮食以及大肠癌的关系在一项临床横断面调查中我们将47例健康对照者和47例进展性腺瘤患者按照膳食纤维摄入积分分别纳入低纤维亚组和高纤维亚组在健康对照组中高纤维亚组的粪便丁酸水平和产丁酸菌均高于低纤维亚组在高纤维亚组中健康对照组的粪便丁酸水平和产丁酸菌均高于进展性腺瘤组同时以多元LOGISTIC分析比较了344例健康对照组与344例进展性腺瘤组的生活方式与环境暴露信息统计得出4种与进展性腺瘤显著相关的因素摄入蔬菜粪便乙酸和丁酸高水平是其保护因素而具有胃肠肿瘤家族史直系家族成员是进展性腺瘤的危险因素进展性腺瘤组粪便中SCFAS水平低于健康对照组16这是首次分析大肠肿瘤患者的膳食纤维与肠道菌群和SCFA变化的关联研究其实关于丁酸盐抑制和阻断结直肠肿瘤发生的体外和动物体内实验早已被我们实验室证实行之有效11520214总结肠道菌群在肠内发挥其生理或病理作用的过程中与肠菌的代谢产物肠黏膜屏障功能特别是免疫功能胆汁酸代谢状况等有密切的相互作用其中又都与饮食结构有关一方面肠道菌群能合成多种物质如大肠杆菌合成维生素K2120满足人体需要22和影响物质吸收另一方面更重要的是肠道菌群的构成受到宿主遗传表型饮食年龄性别等诸多因素的影响尽管宿主因素对于肠道菌群的形成起决定性作用在一个相对短的时间内宿主的遗传特征是相对稳定的4而此时外界环境因特别是饮食对菌群组成结构的影响不容忽视甚至认为具有相同饮食结构的不同物种其道菌群结构彼此相似23125130135因此在宿主与肠道微生物共同进化的过程中饮食对菌群结构的影响与宿主基因型至少有着同等重要的作用更充分说明了宿主的基因并非影响肠道菌群的唯一因素后天的环境因素对菌群的形起着更为重要的影响尽管有关肠道菌群宏基因组学的研究2425方兴未艾但从应用角度出发通过改善饮食结构而调整肠道菌群从而减少结直肠肿瘤的发生的研究应该更具有临床实践意义需要我们更加重视和实施参考文献REFERENCES1WHOFACTSHEETAUGUST2012HTTPCOMENMEDIACENTREIARCNEWSPDFGLOBAL20FACTSHEET2012PDF2张思维雷正龙李光琳等中国肿瘤登记地区2006年肿瘤发病和死亡资料分析中国肿瘤2010193563653赵平陈万青主编2010中国肿瘤登记年报军事医学科学出版社2011年2月出版4POTTERJDSLATTERYMLBOSTICKRMETALCOLONCANCERAREVIEWOFTHEEPIDEMIOLOGYEPIDEMIOLREV1993140145150155160165170175154995455ECKBURGPBDIVERSITYOFTHEHUMANINTESTINALMICROBIALFLORASCIENCE2005308163516386BCKHEDFLEYRESONNENBURGJLETALHOSTBACTERIALMUTUALISMINTHEHUMANINTESTINESCIENCE2005307191519207NICHOLSONJKHOLMESEWILSONIDGUTMICROORGANISMSMAMMALIANMETABOLISMANDPERSONALIZEDHEALTHCARENATREVMICROBIOL200534314388LEYREPETERSONDAGORDONJIECOLOGICALANDEVOLUTIONARYFORCESSHAPINGMICROBIALDIVERSITYINTHEHUMANINTESTINECELL20061248378489WONGJMDESOUZARKENDALLCWETALCOLONICHEALTHFERMENTATIONANDSHORTCHAINFATTYACIDSJCLINGASTROENTEROL20064023524310MOSSCWCOMPARISONOFRAPIDMETHODSFORANALYSISOFBACTERIALFACTYACIDSAPPLIEDMICROBIOL197428808511MCNEILNITHECONTRIBUTIONOFTHELARGEINTESTINETOENERGYSUPPLIESINMANAMJCLINNUTR19843933834212KOSTICADGEVERSDPEDAMALLUCSETALGENOMICANALYSISIDENTIFIESASSOCIATIONOFFUSOBACTERIUMWITHCOLORECTALCARCINOMAGENOMERES20122229229813ITAHANAKZOUYITAHANAYCONTROLOFTHEREPLICATIVELIFESPANOFHUMANFIBROBLASTSBYP16ANDTHEPOLYCOMBPROTEINBMI1MOLCELLBIOL20032338940114SOBHANIIETALCOLONCANCERPATIENTSMICROBIOMEINDUCESINTESTINALPRECANCEROUSCHANGEINGERMFREEMICEABSTRACTPRESENTEDATTHEUEGW2011STOCKHOLMSWEDENGUT201160SUPPL315WANGTCAIGQIUYETALSTRUCTURALSEGREGATIONOFGUTMICROBIOTABETWEENCOLORECTALCANCERPATIENTSANDHEALTHYVOLUNTEERSISMEJ2012632032916CHENHMYUYNWANGJLETALDECREASEDDIETARYFIBERINTAKEANDSTRUCTURALALTERATIONOFGUTMICROBIOTAINPATIENTSWITHADVANCEDCOLORECTALADENOMAAMJCLINNUTRINPRESS17PETERSUSINHARCHATTERJEENETALDIETARYFIBREANDCOLORECTALADENOMAINACOLORECTALCANCEREARLYDETECTIONPROGRAMMELANCET20033611491149518SCHATZKINALANZAECORLEDETALLACKOFEFFECTOFALOWFATHIGHFIBERDIETONTHERECURRENCEOFCOLORECTALADENOMASPOLYPPREVENTIONTRIALSTUDYGROUPNENGLJMED20003421149115519FUCHSCSGIOVANNUCCIELCOLDITZGAETALDIETARYFIBERANDRISKOFCOLORECTALCANCERANDADENOMAINWOMENN