非临床用抗生素-课件

非临床用抗生素课件第二十三章非临床用微生物药物第一节聚醚类抗生素第二节非典型大环内酯类抗生素第三节其他类别的非临床用微生物药物第一节聚醚类抗生素所谓聚醚类抗生素,即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是在分子的一端带有一个游离的羧基、C甲基、C乙基一系列的含氧官能团包括醚基、羧基、羟基和羰基,以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。第一节聚醚类抗生素细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括NAKATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当K类离子的载体。如撷氨霉素和K等一价阳离子生成脂溶性的复合物,它与K形成的复合物的稳定性要比与NA的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,与K离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。盐霉素HCHO3CHCH33HHHC莫能菌素3OOOHCOOH3HCHO3HCH3HCCH33HOCOOHOHOCH3OCH3OCH3HOOCHCHCH333HOCHHCO33OOOHCOHH3HOHCH3CH3OHCHCH3HO3马杜拉霉素OHCOONH4CH3CH3COOHHHCHHCH33CH3HOOHOHHOHHC3OOHCH3沙里拉霉素CH3饲料碳水化合物单糖丙酮酸盐AB丙酸乙酸丁酸瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性抗生素名称离子选择性对一价离子的选择性对二价离子的选择性KRBNACALI盐霉素NAKRBLICS莫能菌素尼日利亚霉素KRBNACSLI222LASALOCIDACSRB,KNALIBACAMG222LYSOCELLINRBKNANHBAMGCA4222A23817LINAKCAMGBA222抗生素6016NH,KRB,NALIMGCABA4南昌霉素A的化学结构第二节非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲水化合物,具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言,与传统的大环内酯类抗生素相似,但由于没有抗微生物的特性,因此将其称之为非典型的大环内酯类ATYPICALMACROCYCLICLACTONES,AMLS抗虫抗生素。主要的杀虫试剂的类别杀虫剂分类示例抗生素类杀虫剂ALLOSAMIDINTHURINGIENSINSPRINSAD大环内酯类杀虫剂AVEMECTIN类ABAMECTINDORAMECTINMILBEMYCIN类MILBEMECTINMOXIDECTIN无机物类杀虫剂COPPEROLEATE等6种含砷类杀虫剂CALCIUMARSENALE等5类氨基甲酸盐类杀虫剂苯并呋喃氨甲基甲酸盐等4类氟类杀虫剂氟化钠等5种有机物类杀虫试剂几丁质合成抑制剂等8大类昆虫生长抑制剂NITROGUANIDINEINSECTICIDES等3类NICOTINOID类杀虫剂BOMODDT等11种ORGANOPHOSPHATEINSECTICIDES等7大类有机氯类杀虫剂DINEX等4种有机磷杀虫剂丙烯腈二溴化物等12种二硝基酚类杀虫剂甲脒类杀虫剂非典型大环内酯类抗生素目前,在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售IVERMECTIN、EPRINNOMECTIN、MOXIDECTIN、SELAMECTIN、DORAMECTIN和MILBEMYCIN。这些药物都是AVERMECTIN家族成员,其或是直接来源于微生物代谢产物,或是经过化学修饰的结构类似物,市场前景被非常看好,以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物的生产。二、非典型大环内酯类抗虫抗生素的来源和结构特征这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类AVERMECTINS和MILBEMYCINS类抗虫抗生素,就结构而言,MILBEMYCINS其实就是在C13处不存在糖结构,因此,也称之为无糖型阿维菌素类。名称来源生产商结构特征商品名AVERMECTINS由STREPTOMYCESAVERMITILIS产生。日本野生型产生菌产生8个结构类似物,北里大学和北里研究所以及MERCK公其中4个含量较高的为A1A、A2A、B1A、B2A,4个含量较司为主的研究小组分别对它进行了深低的为A1B、A2B、入的研究。B1B、B2B。另外在发酵过程中还产生微量的寡霉素。化学结构见图234。ABAMECTIN为从AVERMECTIN发酵液中分离B1A化学结构见图234。AGRI不低于80和B1B不高于20MEKAVID的混合物。ZEPHYRNOVARTISIVERMECTIN为ABAMECTIN的半合成衍CARDOMEC生物其中22,23OCH3CARDOTEK30DIHYDROAVERMECTINB1AHOOCH3EQVALAN大于8022,23OHCOCHCH333HEARTGARDDIHYDROAVERMECTINB1BHHOO30IVOMEC小于20。HCOCH33HOHMECTIZANMERCKANDCORHCH3STROMECTOLOOZIMECTERINOHHCOMPONENTBRCHCH1A23COMPONENTBRCH1B3OCH3HOHEMANECTIN为AVERMECTINS的半合成AFFIRM衍生物其中含有91PROCLAIM的4PRIMEPRIMEEPIOCH3HMETHYLAMINONHCOCH334PRIMEPRIMEOHCOCHCH333DEOXYAVERMECTINB1A和HHOOHCOCH34PRIMEPRIMEEPI3HOHMETHYLAMINOHCR3OO4PRIMEPRIMEOHHDEOXYAVERMECTINB1B。COMPONENTBRCHCH1A23NOVARTISCOMPONENTBRCH1B3OCH3HOHEPRINOMECTIN为AVERMECTINS的半合成EPRINEX衍生物其中4PRIMEPRIMEROCH3HHCN34PRIMEPRIMEEPIOCH3ACETYLAMINOOOHCOCHCH3334PRIMEPRIMEHHOOHCOCHDEOXYAVERMECTINB1A不33HOHH低于90,4PRIMEPRIMEHCR3R4PRIMEPRIMEEPIOOACETYLAMINOOHH4PRIMEPRIMEODEOXYAVERMECTINB1B不CH3H高于10。OHCOMPONENTB,RCHCOMPONENTB,RCHMERCKANDCO1A251B3DORAMECTIN利用AVERMECTINS产生菌的R2环己烷阻断突变株,在其发酵培养DECTO过程中添加环己酸,进行定HCO3OHCHO3向生物合成得到。为25HCOCHYCH33323CYCLOHEXYLAVERMECTINB1。XO22OOOHC3PFIZEROR2HC3OO251OH74O5CH3R1OCH3SELAMECTIN为半合成产品5HOCHCHREVOLUTIONOXOIMINO25CYCLOHEXYL33HOOAVERMECTINB1HCO3HOMONOSACCHARIDEHCPFIZER3OOOHHOCH3HNHOMIBEMYCINS由STREPTOMYCES野生型菌株可产生A1A10和B1B3等多个同HYGROSCOPICUSSUBSP系物。如图235所示AUREOLACRIMOSUS直接产生。突变株可产生D、E、F、G、H、J、K等STREPTOMYCESSPE225在不同条件下可产生另外或者由其突变株及STREPTOMYCESSPE225产生。14种新的结构类似物。MILBEMECTIN由STREPTOMYCESCHCH33KOROMITEHYGROSCOPICUSSUBSPHO、AUREOLACRIMOSUSSANKORMILBEKNOCK60576直接发酵产生,H为MILBEMYCINA3和AHC34的37组分的混合物。OOSANKYOOHHMILBEMYCINARCH33MILBEMYCINARCHCH423OCH3HOHMILBEMYCIN为MILBEMYCINS的肟半合23OXIME成衍生物,其中2422CH3MILBEMYCINA45肟不低OINTERCEPTOR于80,MILBEMYCINA31713R、MILBE5肟不高于20。O12HCIBAGEIGY19HC3OOCOMPONENTARCHCH4231COMPONENTARCH33HOH285O6CH3NOHNEMADECTIN由STREPTOMYCESCYANEOGRISEUSSSPOHNONCYANOGENUS和CHCH33HSTREPTOMYCESOCH3THERMOACHAENSIS产生,作O为用于制备MOXIDECTIN的前HHCCHCH333体。OOOHHOCH3HOHHCO3MOXIDECTIN为发酵产物NEMADECTIN的23N甲基肟半合成衍生物。CHCH33CYDECTINAMCYANAMIDHOMOXIDECCH3OVETDECTINHHCCHCH333OOOHHOCH3HOHR1R2R3R4R5MILBEMYCINSOHCHCHHH133OCHCHCHHH2333OHCHCHHH3325OCHCHCHHH43325CH3OCOCHCHCH233OHCHCHOH533CH3OCOCHCHCH233OCHCHCHOH6333CH3OCOCHCHCH233OHCHCHOH7325CH3OCOCHCHCHOCHCHCH23OH383325CHOCO3OHCHHH93NHCHOCO3OHCHHH1025NHOCHCHCHHH1333OCHCHHH233OHCHCHHH333OHCHCHCHHHD332OHCHCHHHF32CHOCO3NHOCHCHCHCHHHG3332OCHCHHHJ33OCHCHHHK325梅蛉霉素的化学结构第三节其他类别的非临床用抗生素赤霉素A3的化学结构OHOHOOHHCHCOOHCH32赤霉素GIBBERELLIN,也称赤霉酸GIBBERELLINACID,GA,是一种高效能的植物生长刺激素,对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东京大学于1938年发现,已经分离到的天然赤霉素类化合物达130多种。目前工业化的微生物菌种为赤霉菌GIBBERELLAFUJIKUROI。有效霉素A的化学结构OHHOHOHNHOOHOHOHOHHOHOOOVALIDAMYCINAOH井冈霉素JINGGANGMYCIN是防治水稻纹枯病RHIZOCTONIASOLANI的高效、低毒的农用抗生素,它与日本的有效霉素VALIDAMYCIN同属吸水链霉菌不同变种产生的同一种物质,其主要有效组分为有效霉素A除莠霉素A的化学结构OOMEONHOMEMEOMEOCNH22MEOMEOMEMEI除莠霉素HERBINYCIN是1978年首先有日本学者SATOSHIOMURA等在定向筛选除草剂时,从吸水链霉菌STREPTOMYCESHYGROCOPICUS发酵液中发现,因为它具有除草活性,所以称之为除莠霉素,为安莎类抗生素。除莠霉素A除莠霉素A的除草特点是它能选择性地抑制杂草而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分别属于C3和C4植物,即C3植物光合作用的关键酶是1,5二磷酸核酮糖羧化酶RUBISCO,而C4植物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶PEPC。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶,对1,5二磷酸核酮糖羧化酶没有影响。除莠霉素除了正在作为除草剂开发外,目前对它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比较多。已经发现,除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具有较强的抑制作用。多杀菌素多杀菌素SPINOSYNS是1985年由美国礼来公司的MERTZ和YAO等从刺糖多胞菌SACCHAROPOLYSPORASPINOSA发酵液中分离到的一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素分离提取物中,两个最高活性组分多杀菌素A和D的混合物被称之为SPINOSAD,中文通用名为多杀菌素,它是目前商业化产品的主要成分。1999年已经在24个国家,100多种作物上进行了注册登记,并在全世界范围内为广大种植者所接受。存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构脱落酸脱落酸ABSCISICACID与生长素、乙烯、赤霉素和细胞分裂素并列为植物五大类激素。1963年,脱落酸首次由ADDCOTTOHKUMA等从棉花幼果中提取得到。大量的研究证明,脱落酸在调控植物生长发育、帮助植物抵抗不良生长环境等许多方面有着重要的生理活性和应用价值。存在于植物生物体内的天然活性脱落酸光学构型为S脱落酸,而非天然型的R脱落酸仅为前者的2030左右。脱落酸的化学结构CH3HCCH33OHCOOHOCH3脱落酸的功能1促进种子和果实的贮藏物质,特别是蛋白和糖类物质的积累。2能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生,被认为是抗冷基因表达的启动子。3可以提高植物的抗旱力和耐盐力。除此之外,脱落酸还能控制化芽分化、调节花期和促进生根等,在花卉园艺上有很大的应用价值。另外,它能抑制种子在保藏期内萌发的活性,这对种子的长期保藏非常重要。双丙磷OPCOOHHC3HONH2玉米赤霉醇玉米赤霉醇ZERANOL是一种近年来用于牛和羊等动物快速育肥的增肉剂,其通过对玉米赤霉烯酮ZEARALENONE的羰基还原获得。赤霉烯酮首先从发霉的玉米中发现,目前通过GIBBERELLAZEAEFUSARIUMGRAM