基于某种治疗方法的埃博拉病毒根除策略

基于某种治疗方法的埃博拉病毒根除策略摘要以2014年世界卫生组织公布的有关数据为基础，结合新疗法的治疗要求，对人群做合理的分类，建立了新疗法介入前模型和介入后模型，通过合理估计曲线拟合和概率平均的方法得到了各个参数。重点分析了新疗法介入后的模型，用龙格一库塔法求解了方程，并对几内亚、利比里亚及塞拉利昂三个埃博拉重点疫区的病情控制效果做出了具体的分析，得到如下结果引入新疗法对几内亚地区的埃博拉发病人数进行数据模拟后发现，病人人数在新疗法介入前增长最快，即恶化趋势达到高峰期。介入后虽然病人很多，但增长趋势以趋于平缓，恶化趋势进入“高平台期”，虽然表面看来病人数目高居不下实际上恶化病人数目已经得到了控制，疫情大约在新疗法介入之后出现缓解。之后的两个月病人下降速率最快，说明缓解期内将有大量病人出院。发病者的比例在半年后将逐渐趋向于0，进入病情恶化的最终控制期。引入新疗法对利比里亚地区的埃博拉发病人数进行模拟后发现，新疗法介入前是疫情的高潮期，发病人的比率在一周后达到高平台区。病情恶化大约在两周之后逐渐两个月之后是疫情的缓解期。比率两个月后趋向于0进入最终控制期，这是因为利比里亚的初始病人数目比几内亚少人口分散，模型反映出利比里亚进入最终控制期的时间比几内亚要早。引入新疗法对塞拉利昂地区的埃博拉发病人数进行模拟后发现，由于塞拉利昂的病人初值较大并且在介入前一直以一个较快的速度上升，病情在一周后达到高平台期，直至九个月后为进入缓解期，随后病人比率趋近于0，进入完全控制期。比较三地病情控制效果，塞拉利昂地区恶化趋势最终控制期偏晚，采集到的数据是从模拟发病初期才开始，而塞拉利昂的控制数据是从发病半年后开始的，因此数据的不完备可能会给控制效果预测带来一定的影响。因此，不单单要考虑到疾病的传播速度，还要考虑药物分配传送系统传送地点，等其他因素，从而彻底根除当前的紧张局面。关键词微分方程；概率平均；龙格一库塔方法；曲线拟合一、问题的重述埃博拉病毒病（以往称作埃博拉出血热）是一种严重且往往致命的疾病，死亡率高达该病会影响人类和非人类灵长目动物（猴子、大猩猩和黑猩猩）埃博拉是年在两起同时出现的疫情中首次出现的，一起在刚果民主共和国靠近埃博拉河的一个村庄，另一起出现在苏丹一个边远地区，病毒的起源尚不得而知但基于现有证据，人们认为果蝠（狐蝠科）可能是埃博拉病毒的宿主迄今为止，该（感染者人境后发病临床表现为典型埃博病从未在中国发生过。作为一个幅员辽阔、人口众多，人员流动频繁和国际交往日益密切的大国，我国已经初步建立了行之有效的急性传染病防控体系和卫生应急管理体系。在绝大多数情况下烈性传染血热的病例都能够及时得到处理。上述国情决定了对急性传染病在我国的传播方式进行建模其系统参数可以借鉴但不能完全照搬外国的研究。本研究旨提出一种计算机仿真模型，模拟外来输人性埃博急拉病例出现后，不同的防控策略对该病在我国传播生的模式的影响，并为相关部门提供循证决策的参考依据。因此，我们必须在调查研究的基础上，应用科学的分析方法，揭示预测埃博拉传播的趋势，本文利用传染病模型对南非部分国家的埃博拉疫情进行了模拟，模拟结果与实际疫情比较吻合在此基础上对疫情的发展提出了预测，以期有利于对疫情的防范和控制。二、问题分析埃博拉爆发初期，政府和公众对其重视程度远远不够，当被感染者大幅度增加时，政府才开始采取多种措施我们在传染病模型基础上，结合新疗法的治疗要求，建立了新疗法介入前后的模型，通过合理估计、曲线拟合和概率平均的方法，得到了各个参数。重点分析了控后模型，用龙格一库塔法求解了方程，并对几内亚、利比里亚及塞拉利昂三个埃博拉重点地区做出具体的分析，得到了各地区病情恶化控制效果的预测情况，对病情恶化地区给予了相应的意见和建议。以下为各国家因埃博拉病毒的致病数、致死数及死亡率年份国家埃博拉病毒类型病例数死亡数病死率2012刚果民主共和国本迪布焦型5729512012乌干达苏丹型74572012乌干达苏丹型2417712011乌干达苏丹型111002008刚果民主共和国扎伊尔型3214442007乌干达本迪布焦伊尔型264187712005刚果扎伊尔型1210832004苏丹苏丹12月刚果扎伊尔型3529832003（1月4月）刚果扎伊尔型1431289020012002刚果扎伊尔型59447520012002加蓬扎伊尔型6553821996南非扎伊尔型425224531996（7月12月）加蓬扎伊尔型111001996（1月4月）加蓬扎伊尔型6021681995科特迪亚塔伊森林型315245811994加蓬扎伊尔型1001994苏丹苏丹型5231601979刚果民主共和国扎伊尔型3422651977苏丹苏丹型111001976刚果民主共和国扎伊尔型28415153三模型假设与符号说明埃博拉爆发初期,政府和公众对其重视程度远远不够,当被感染者大幅度增加时,政府才开始采取多种措施,以控制埃博拉的进一步蔓延所以埃博拉的传播可分为三个阶段新疗法实施前,接近于自然传播时的传播模式过渡期在公共开始意识到埃博拉的严重性到政府采取得力措施前的短短一段时间内新疗法实施后,再介入人为因素的传播模式我们统一将所有地区的埃博拉传播规律用”新疗法实施前”和”新疗法实施后”两个时期来分析31假设一在埃博拉病毒传播期内所考察地区的总人数N不变，即不考虑生死，也不考虑迁移。人群分为易感染者（SUSCEPTIBLE）和已感染者（INFECTIVE）两类（取两个词的第一个字母，称之为SI模型），以下简称健康者和病人。时刻T这两类人在总人数中所占比例分别记作ST和IT。假设二每个病人每天有效接触的平均人数是常数，称为日接触率。当病人与健康者接触时，使健康者受感染变为病人。假设三模型三在假设一和假设二的基础上进行考虑，然后设病人每天治愈的比例为，称为日治愈率。病人治愈后成为仍可被感染的健康者，显然是这种传染病的平均传染期。132符号说明某一具T体时刻病人XT人数每天每个病人有效接触的人数总人N数健康者总ST人数病人总人IT数初始时刻0I病人的比例病人的最大值MT日治愈率平均传染率1接触率移出者RT初始时刻健0S康者的比例四、模型的建立与求解以几内亚为例来说明参数分析方法首先对模型进行假设把研究对象当成理想人群，总人数保持在固定水平N。没有迁入迁出及其他原因引起的死亡现象。假设患传染病后通过治好的人，都具有长期的免疫力。同时设传染病的潜伏期很短，可以忽略不计，即任何患病后立即成为传染者。在这种情况下，把居民分成易感染着，传S染者,及移出者三类，分别记作，和，三者之和保持常熟IRSTRTN（11）STIRTN41建立模型与求解病人的接触率为，日治愈率为，传染病人的日接触数为模型构成根据传染病模型SIR（12）0,DSISTIIDRIT由（11）式和（12）式的第1、2个方程解得（13）10STE取的泰勒展开式的前三项，移出人数变化率近似地等于（14）201DRRNST在初始值下得到其解为累计移出人数0201TANH,2SRTT其中12000,TASSIS所以，（1，4）式可化为（1,5）201,DRTTSCH因为，所以有21T，21TCH（15）式当且仅当，即时，取得极大值，也即移出的人最02T2TDRT多下面我们再分析和的变化情况模型中前两个方程与无关，所以,STIRTRT可以从前两个方程求与之间的关系STI即先考虑（16）0,DITISI消去，得一阶方程DT01,SIIS解此方程得（17）0LNOIS记LIM,LI,LIM,TTRT不论初始条件如果，即病人终将治愈或死亡0,S0最终未被感染的健康者的比例是，在（17）式中令，得是方是S0ISS的程在内的根。00LNSIS,若，则先增加，当时，达到最大值0ITIT001LNMSISI然后减小且趋于0，单调减小至就是说，如果仅当感染者比例ITTS有一段时期才认为传染病在蔓延，则是阀值，当时传染病会蔓延。0S若，则单调减小至减小传染期接触数，使得传染病就0SITS0不会蔓延注意人们的健康意识卫生水平越高，日接触率越小，医疗水平越高，日治愈率越大，所以提高卫生和医疗水平是控制传染病蔓延的主要途径。42实际数据表12014年几内亚埃博拉病毒造成的累积病例和死亡总数日期32632732833141444749414416420423426累积86103112122127143151158168197208218224病例死亡总数62667080838695101108122136141143日期51535557510512523527528616365616累积病例226231235236233248258281291328344351398死亡总数149155157158157171174186193208215226264日期618620625630727678712714717720累积病例390390393413412408409406411410415死亡总数267270275303305307309310310310314图1图2用CUBIC拟合初步用曲线拟合处理一下原始数据,如图2所示光滑的线为CUBIC拟合曲线。可以看出大概有两个峰值,第一个峰值是由于新疗法介入,将会消弱居民的恐慌心理,导致疑似病例中非感染者比例较高第二个峰值则是因大部分真正带病的疑似者已转化为确诊后,未带菌者相对比例增大造成的。三阶拟合能在一定程度上反映的规律,但经分析就会发现如果用原始图来分析误差就会特别大,不妨去除偏离几个偏离太大的点,得到下图3,其中平直的线为LINEAR拟合直线图3经处理后的图像以及LINEAR拟合曲线图4威布尔分布图现用威布尔分布4观察一下处理后的的值得分布情况,如图4所示可见主要分布在2241之间,其中概率最大的取值为352,故取352为的概率平均值疑似转化为病例的日转化比由已知数据求得的每天的变化趋势如图5所示。去除一些偏离太大的点得到图6图5几内亚地区埃博拉疑似转化为病例图6经过处理后的图像由原始数据看到总的趋势是向下的先用曲线拟合处理得到如图7所示的图形光滑的线是的五阶拟合线。因初期自由带菌者较多,会有一较大的峰值,疫情得到重视后总趋势是下降的。最后用威布尔分布来观察一下值的分布情况,如图8所示。图7五阶拟合曲线图8威布尔分布图可以看出的值主要分布在00621之间,但是不同于分布的那么均匀,所以我们不能简单的用一个有效值来取代的值经过仔细分析,我们把的值等效为两个阶段值2218和061,如图9所示的两个有效值分布在中直线的两侧。图9等效为两个有效值从对与的分析来看,可以将强化控制后的这段时间分为两个阶段过渡期和平稳期这两个阶段的产生是与埃博拉自身的特性有关同时由于强化控制初期,埃博拉的控制力度不够,造成很多自带菌者与健康者自由接触加之各项措施从颁布到实行总会有一段缓冲期等等诸多因素导致了过渡期的形成,其中过渡期特征为较大,退出率较小从的原始数据中我们可以看出,的值也存在阶段性埃博拉病毒介入前,的值大概在098左右摆动,不存在较大的波动而埃博拉病毒介入后,的值基本都在098以上由于的定义中包括了治愈率与死亡率两部分,在过渡期,由于发病人数较多,治愈率相对较低当进入平稳期后,发病人数减少,治愈率必然增高故这与我们上面对于过渡期和平稳期的假设是吻合的从数据可推算出其值在1230,经过分析取与地区的人口密度、生活习惯等因素,由于在强化控制阶段对人员的流动控制的相当严格,还采取了比如封校、小区隔离、公共场合的关闭、减少聚集活动等有效措施,故我们可估计模型的求解从我们建立的模型是无法得到的解析解的为了解决这个问题,我们求助于MATLAB中的龙格库塔方法来求出方程的数值解先通过采集到的实际数据算出每一天的,做出它们与时间的函数图象,然后画出通过模型解出的数值解的图象对比这两组图,可以发现实际和理论存在着一定的差异这必然是因为参数估计不合理造成的所以,必须通过不断调整那些非计算得到的参数来使实际图象和理论图象趋于一致如经过多次调试发现,求解几内亚模型时,取069人,019,078时,实际图象和理论图象有最好的符合而这三个值均在我们估计的范围内,所以即认为这三个值是合理的各地疫情分析塞拉利昂地区塞拉利昂地区的病人累计所占比率统计图如下图10所示参数取定,可见,塞拉利昂卫生部门采取的措施开始不是很得力,从而导致了疫情的持续,快速的增长,一直到国家下达严防命令使新疗法介入后才采取有效的措施,故塞拉利昂的疫情缓解将是从新疗法介入后才开始的图10塞拉利昂地区原始图利比里亚地区（图11）根据原始数据划出的利比里亚累计病人比例的统计图由于利比里亚疫情开始时期较晚,当时全非洲对埃博拉以较为重视,因而疫情控制比几内亚难度要小取定模拟数据如下说明新疗法介入后的控制水平将有较大提高几内亚（图12）几内亚的发病人数在用药前这段时间内有最大的增长率由于新疗法介入,公众健康意识增强,疫情从用药后将趋于缓和在参数分析中,几内亚各参数取值如下每个自由病人平均每天感染069人,模拟结果说明新疗法有效的阻止了疫情的进一步扩大这说明治疗后几内亚的控制水平有较大提高图11利比里亚地区原始图图12几内亚地区原始图各地病情控制效果预测总体的分析与假设1根据现有的控制程度进行预测如果随着疫情的缓解人们的警惕心理下降,新疗法实施不得力,将会导致疫情的传播死灰复燃,引起病人的比率又出现小的峰值2根据新疗法介入进行预测随着新疗法的介入和因埃博拉治疗方案的完善,治愈率可能会有较大提高,同时,预防措施也会更加有效,因此实际病情控制效果很可能会比我们预测的要好几内亚地区的疫情预测新疗法对几内亚地区的埃博拉发病人数进行模拟,得到图14病人比例图,其中的离散的点是实际住院人数占得比率可见1病人数目在新疗法介入前增长最快,即疫情达到高峰期介入以后虽然病人很多但增长趋势已趋于平缓,此时疫情进入”高平台期”,虽然表面看来病人数目高居不下实际上疫情已经得到了控制2疫情大约在新疗法介入之后出现缓解之后的两个月病人下降速率最快说明在这段时间内将有大量病人出院,这段时期可称为”缓解期”3发病者的比率在12月初以后逐渐趋向于0,即进入疫情的最终控制期需要指出的是,预测是依据新疗法介入后进行的,实际的埃博拉最终控制期可能会有所提前塞拉利昂地区的疫情预测求解方程得到塞拉利昂的疫情预测图图15,其中离散的不规则的点是实际住院病人比率,可以看出图15病情控制效果模拟图1塞拉利昂病人的初值较大,且在介入前一直以一个较快的速度上升2病情在一周后左右达到高平台期3直至第二年二月为疫情的”缓解期”随后病人比率趋近于0疫情进入”完全控制期”利比里亚地区的疫情预测利用已知数据求解介入后模型,得到利比里亚的病情控制效果图14注意图中Y轴值得数量级为105其中离散的点是实际住院病人比率可以看出图13从新疗法介入前开始图14从新疗法介入后开始1新疗法介入前是疫情的”高潮期”2发病人的比率在即高潮期一周后出现最大值,达到”高平台区”3疫情大约在两周之后开始逐渐趋向缓解之后两个月是疫情的”缓解期”4发病者的比率逐渐趋向于0,即进入疫情的”最终控制期”容易看出利比里亚进入最终控制期的时间比几内亚要早,这是因为利比里亚的初始病五、模型的优缺点与改进药物运输从总体上来看,医药物流呈现出以下六大特点1）我国医药物流企业存在“一小二多三低”现象,其中“一小”指大多数企业规模小。“二多”指企业数量多、产品重复多。“三低”是指企业集约度低、利润率低、管理效能低。2物流运作手段较为基本和原始。3管理方式较为简单和粗放。4产品市场实行区域性销售政策。5品种的资源占有程度是企业实力的体现。6）医药物流分销主要以多级分销形式为主。影响药品销售量的波动性因素连锁药店药品需求的波动性是造成销售量波动的主原因。引起药品需求波动的因素固然很多。大总结起来以下几种因素占所有因素的80。1药品需求季节性波动。许多疾病的发生具有季节性。所以，像感冒药等许多药品的需求存在着季节性，使人们对它们的购买也产生了季节性。2药品更新替代性波动。技术的发展与创新，不断产生新的药品替代归的药品，许多药品是有生命周期的，它使药品的销售产生了更新替代性被动。3突发性、偶然性波动。自然界的突发、偶然的事件例如气候异常、自然灾害、SARS等，也会造成药品销售量的被动。制定合理的药品配送计划从上面的分析可以认识到，合理的药品配送才能保证连锁经营的效益，达到连锁经营的目的。合理的药品配送产生于对市场消费科学的预测分析基础上，因此连锁药店必须重视销售资料的积累，重视药品的市场预测分析，以产生合理的药品配送计划。因此，我们有如下设想和建议1搜集积累历史销售资料，建立并存储药品的历史销售信息数据库，开发预测分析的计算机程序模型库。2按照配送周期，使用药品销售量发展趋势与季节比例预测分析模型，定期分析预测市场药品销售量，形成药品的初步配送计划。根据经验，计算机对每种药品销售量的趋势与季节性的预测分析可以在几十秒内完成，千余种药品营业面积约80平米的药店一般的药品经营品种数的预测分析可以在几个小时内实现，即药品的初步配送计划完全可以在一个工作日之内实现。解决办法在药品的物流成本中，为保障既定服务水平对仓储及运输设施有着很高的要求，同时费用较高。每一个配送点，都需要付出巨大的代价；特别是一些特殊药品，其运输设备要求是昂贵的冷冻或冷藏车辆且所有物流资源很难共享或相互协同利用；另外存货的最大资源在目前的物流水平下是无法达到共享，因此不同库存配送点的存货很难调度，导致在网络中一方面存在大量的存货，而另一方面可能在某些地区出现断货，这些资源浪费的最终表现均为成本增加。集中配送是由几个物流据点共同协作制定的计划，共同组织车辆设备，对某一地区的用户进行配送。在具体执行配送作业计划时，可以共同使用配送车辆，提高车辆实载率，提高配送经济效益和效率，有利于降低配送成本。多家制药厂利用同一个配送中心，由该配送中心负责向该药品零售商在全国的分店供货。每家分店每周向配送中心发出所需的货物订单，配送中心于是按照订单从仓库里拣选出不同制药厂的库存药品，然后将这些不同制药厂的零散药品整合成整车运输量进行运输。通过这种方法，制药厂和药品零售商都不需要保持大量商品库存，此外，制药厂也避免了因为货运量不足整车而必须向运输公司支付最低费用，同时还可以保持很高的服务率。对于药品零售商来说，集中配送由于可以将多家制药厂的零散药品整合成整车一次性到货，从而减少了药品零售商和更多制药厂进行联系订货、检验的手续，从而使得集中配送对药品零售商也具有非常大的吸引力。针对药品设计集中配送模式流程配送是指在经济合理区域范围内，根据客户要求，对物品进行拣选、加工、包装、分割、组配等作业，并按时送达指定地点的物流活动。它是物流中一种特殊的、综合的活动形式，是商流与物流紧密结合，包含了商流活动和物流洁动，也包含了物流中若干功能要素的一种形式。此处提及的药品配送主要涉及到对散装药品进行的接单、拣货、分货、配货与送货流程（见图1）。使用集中配送收到的成效目前，药品集中采购与配送政策已经在许多省、市、县开展了起来。以陕西宝鸡为例，2007年年末，宝鸡率先在陕西省开展了药品以及医用耗材集中配送进社区和农村的试点工作。此项集中配送制度具体由宝鸡各县区的卫生局负责，由其选定一个配送单位，对当地的乡镇卫生院、社区卫生服务中心的药品和医用耗材进行统一的集中配送。在集中配送制度实施后，宝鸡的药品价格得到了明显的降低。据当地有关部门统计，政策实施后，宝鸡当地的药品流通环节至少减少了13个，而药价则便宜了15左右。“零库存”是以库存控制中的库存成本最小为目的，对同一周期的采购模式进行分析，是利用最少的资金及最小的库存，发挥最大的效益1。药品是医院开展医疗活动不可缺少的物资，加强药库管理是当前医院管理的重要部分。库存管理是医院药品供应链的一个重要环节，提高库存管理工作水平是在保证药品供应的同时，降低费用、节约成本、加快药品周转的有效手段。两种药品采购模式控制库存的方法高低限量法采购模式高低限量法核心是利用计算机统计特殊时期药品出库量、新药出库情况、长假期间处方量及药品销售额，根据这些数据确定药品储存量2。尽量降低储存成本。医院可根据自身情况制定出合适的高低限量，例如每种药品的高限量可定为该药品20天用量，低限量则是其10天用量。因为药品用量具有不稳定性，可每两、三个月进行一次全面调整，平时若单个药品流通数量变化很大，可及时调节该品种高低限量以保证药品供应或防止药品积压。零库存订货法采购模式根据我院药品供需情况，确定A类为常用且用量大或重要不可缺少的药品，品种数约占库存品种总数的520，占用资金额占资金总额的70左右3B类为常用且用量小的药品，品种数约占库存品种总数的2025，金额占资金总额的1520C类为偶用或备用的药品，品种繁多，占6070，资金占用少，仅占资金总额的10左右。零库存的药品每周制定一次采购计划，具体如下。零库存的药品采购量平均每日消耗量7D平均每日消耗量库存量/库存周转天数库存周转天数计算期天数/库存周转率库存周转率每周销售量或金额/每周平均库存量或金额计划周期内平均库存期初库存期末库存/2。对于常用药品B类药品每2周制定一次采购计划，具体为常用药品采购量每日销售量14D现有库存量库存下限。对非常用药品C类药品每月制定一次采购计划，具体为非常用药品采购量每月销售量现有库存量库存下限。对于特殊药品每月制定一次采购计划，具体为特殊药品采购量每月销售量库存下限安全库存。周转率是库存管理的衡量指标，库存周转率越高表明库存管理的效率越高反之，表明库存周转率越低，意味着库存占用资金量越大，保管等各种费用也会越高采用高低限量法进行库存控制，避免了传统上人为凭记忆及经验等方法采购药品的弊端，但在应用中需注意特殊时段所需药品的高低限量，要经常进行跟踪调节以保证药品没有脱销现象的发生。执行零库存采购模式比高低限量采购模式平均每月的周转率提高了约7768，平均每月周转天数降低了339天，在销售量增长的情况下，库存量有明显的降低，达到了控制药品库存、降低库存成本的目的。降低了库存成本可以降低库存管理的成本，规避了药品积压的风险。零库存使医院不必再设置大面积的仓库和更多