基础药理学 全面

基础药理学目录绪论5一、药物的基本概念5二、药理学的基本概念6三、当代药理学的发展7第一章药效学9第一节药物的基本作用9一、基本概念9二、药物作用的选择性9三、药理效应的两重性9第二节量效关系11一、量效关系和量效曲线的概念11二、量反应量效曲线的意义12三、质反应量效曲线的意义12四、药典和给药剂量12五、药物安全性评价12第三节药物作用原理受体学说13一、受体RECEPTOR13二、受体学说13三、结构特异性药物对受体作用的类型15四、药物对第二信使的影响16五、受体功能的调节16第二章药动学18（一）药物作用的四个过程18（二）血药浓度与药理作用的关系18第一节体内过程18一、药物的转运和吸收过程18二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境PH有关19三、药物的吸收（ABSORPTION）20四、药物与血浆蛋白结合及分布21五、药物的生物转化（BIOTRANSFORMATION）23（一）药物代谢的酶系23（二）药物代谢反应的类型24六、药物的排泄25第二节药代动力学基本概念及常用参数计算25一、常用药动学参数及其意义25第三章外周神经系统药物药理29第一节概论29一、传出神经系统分类30二、传出神经突触的超微结构31三、神经递质（NEUROTRANSMITTER）31五、受体调节34六、药物的基本作用35七、传出神经系统药物的分类36第二节作用于胆碱受体的药物36一、M胆碱受体激动药36（一）胆碱脂类36（二）生物碱类37二、N胆碱受体激动剂38三、抗胆碱酶药和胆碱酯酶复活药39胆碱酯酶CHOLINESTERASE39（一）抗胆碱酯酶药（ANTICHOLINESTERASEDRUGS）391易逆性抗胆碱酯酶药392难逆性抗胆碱酯酶药41（二）胆碱酯酶复活药（CHOLINESTERASEACTIVITOR）42四、M胆碱受体阻断药43（一）ATROPINE43（二）山莨菪碱ANISODAMINE左旋亦称65447（三）东莨菪碱SCOPOLAMINE47（四）阿托品的合成代用品48五、N胆碱受体阻断药NCHOLINOCEPTORBLOCKINGDRUGS48（一）N1受体阻断药神经节阻断药（GANGLIONICBLOCKINGDRUGS）48（二）N2受体阻断药肌松药（SKELETALMUSCULARRELAXANTS）49第三节作用于肾上腺素受体药物52一、肾上腺素受体药激动药52（一）RAGONISTS53（二）、AGONISTS肾上腺素、DA、麻黄碱55（三）受体激动药58二、肾上腺素受体阻断药59（一）肾上腺素受体阻断药591短效类（竞争性RBLOCKERS）602长效类62第四章中枢神经系统药物药理66第一节镇静催眠药66一、苯二氮卓类BENZODIAZEPINEBZ,BDZ67二、巴比妥类BARBITURATES69三、其他镇静催眠药及丁螺环酮（补充，自学）71第二节麻醉性镇痛药71一、OPIOIDS72（一）吗啡（MORPHINE）72（二）可待因（CODEINE）76二、人工合成镇痛药76第三节解热镇痛抗炎药78一、水杨酸类80二、苯胺类81三、吡唑酮类81四、其他抗炎有机酸类82五、选择性还氧酶2抑制剂84附抗痛风药84第五章内脏系统药物药理85第一节心脏疾病药物85一、抗慢性心功能不全药85（一）强心苷类87（二）利尿药93（三）血管扩张药94（四）血管紧张素转化酶（ACE）抑制药及相关受体阻断药95（五）受体阻断药95（六）其他抗CHF药96二、抗心律失常药ANTIARRHYTHMIC98（一）心律失常98（二）临床常用的抗心律失常药1021类钠通道阻滞药1034类钙通道阻滞药1115其他类113附快速型心律失常的用药原则及合理用药113（一）硝酸酯类（NITRATEESTERS）117第二节抗高血压药125一、抗高血压药物的分类126二、常用的抗高血压药126（一）利尿药126（二）肾上腺素受体阻断药128（二）、受体阻断药129（三）钙通道阻滞药129（四）肾素血管紧张素系统抑制药130三、其他抗高血压药134（一）中枢性降压药134（二）直接扩血管药（HYDRALAZINE）136（三）钾通道开放药米诺地尔（MINOXIDIL，敏乐血定，长压定）136第三节作用于呼吸系统的药物137一、平喘药ANTIASTHMATICDRUGS137（一）肾上腺素受体激动药137（三）M胆碱受体阻断药140二、镇咳药142（一）中枢性镇咳药142（二）外周性镇咳药143（三）双重性镇咳药143三、祛痰药EXPECTORANTS143第四节作用于消化系统的药物144一、抗消化性溃疡药144（一）抗酸药144（二）胃酸分泌抑制药144（三）粘膜保护药（二线抗溃疡药）146（四）抗幽门螺杆菌药147二、助消化药148三、止吐药ANTIEMETICS149四、泻药LAXATIVE1501容积性泻药1512接触性泻药1513滑润性泻药又称大便软化剂151五、止泻药152第五节利尿药与脱水药152一、利尿药作用的生理基础152二、常用利尿药1541高效能利尿药154非噻嗪类159三、脱水药162第六章激素类药物164肾上腺皮质激素类药物164一、糖皮质激素GLUCOCORTICOIDSGCS165（一）糖皮质激素的生理功能165（二）糖皮质激素的药理作用166二、促皮质素、皮质激素抑制药自学173三、盐皮质激素自学174第二节胰岛素及口服降糖药175一、胰岛素175二、口服降糖药178（一）磺酰脲类SULFONYLUREAS，SU178（二）双胍类苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（降糖片）180（三）葡萄糖苷酶抑制剂GLUCOSIDASEINHIBITOR180（四）胰岛素增敏剂（INSULINSENSITIZER）180（五）促胰岛素分泌剂180第七章化学治疗药物药理181第一节抗微生物药物概论181一、常用术语181一、抗菌药物分类183二、抗菌药物作用机制183（一）抑制细菌细胞壁合成，使细菌不能生长繁殖184（二）影响细菌细胞膜功能185（三）抑制细菌蛋白质合成185（四）抑制细菌遗传物质的复制或转录186四、细菌的耐药性187（一）耐药性种类187（二）耐药机制188（三）耐药基因的传递方式190五、抗微生物药的合理应用191（一）抗微生物药临床应用的基本原则191（二）抗微生物药的联合应用191第二节内酰胺类抗生素193一、内酰胺类抗生素的共性193（一）抗菌作用机制193（二）细菌对内酰胺类药物的耐药机制194（三）影响内酰胺类抗生素抗菌作用的因素194二、青霉素类194（一）天然青霉素青霉素GPENICILLING又称苄青霉素BENZYPENICILLIN194（二）半合成青霉素197三、头胞菌素类CEPHALOSPORINS198四、非典型内酰胺类药物1991甲氧基取代的内酰胺类（母核7ACA的7位碳原子上多一个甲氧基）1992碳青霉烯类1993内酰胺酶抑制剂200第四节大环内酯类、林可霉素类及及其他抗生素201一、大环内酯类抗生素201（一）大环内酯类的共性201（二）14原子环大环内酯抗生素204（二）15原子环大环内酯抗生素205（三）16原子环大环内酯抗生素205二、林可霉素及克林霉素205三、万古霉素206第四节氨基糖苷类抗生素208一、氨基糖苷类抗生素208二、氨基糖苷类抗生素各论211（一）链霉素STREPTOMYCIN211（二）含2脱氧链霉胺的氨基糖苷类211（三）含放线菌胺的氨基糖苷类212第五节四环素类及氯霉素213一、四环素类213二、氯霉素216第六节人工合成抗菌药218一、喹诺酮类药物218二、磺胺类药222三、其他合成抗菌药物225（一）磺胺增效剂225（二）硝基呋喃类225绪论一、药物的基本概念1什么是药物药物是分析、诊断、防治疾病的特殊物质。2药物分类天然药物天然动、植物或微生物中提取，如吗啡类生物碱、多烯脂肪酸、胰岛素、青霉素、基因工程产物等；半合成药物从自然物中提炼，加工，改造，如甲氟喹等；人工合成药物如磺胺药、钙拮抗剂等。3药物的作用药物可以干扰生物大分子的功能，如酶、受体、核酸；药物可以影响机体的内环境，如菌群平衡、PH值平衡等；药物对入侵的病原微生物有杀灭和抑制生长作用。4药物的化学结构依据不同的分子量可分为小分子，如NAHCO3、葡萄糖、乙醚等。中分子，如肝素、抗生素、生物碱、脂类等。大分子，如蛋白、蛇毒、干扰素等。有些药物有立体结构特异性，一般左旋体活性较强。药物与受体的结合可分为共价键、静电、疏水键三种。5药物的毒性反应药物都有一定的毒性，但作为药物毒性反应必须在大剂量时才出现，治疗剂量下不发生；毒性反应是可逆的，不影响基本生物功能；毒性反应是可预知的，并且可预防的。二、药理学的基本概念1什么是药理学药理学是研究药物和机体相互作用及其规律的一门科学，是以生理、生化、病理学为基础的，为临床合理用药，治疗疾病提供理论基础的实验科学。广义的药理学包括了所有关于药物的来源、理化性质、结构、生理学和生化学效应、作用机理、吸收、分布、转化、排泄、治疗学和毒理学作用等方面的全部知识。2药理学的主要内容药效学PHARMACODYNAMICS研究药物对机体有哪些效应特性EFFECT，这些效应是如何产生的，即所谓作用机理MECHANISM。药动学PHARMACOKINETICS研究机体如何对药物进行处置，即药物在体内的吸收、分布、生物转化、排泄的有关规律。3药理学的学科任务阐明药物的药理毒理学作用，保证临床用药的有效性和安全性及合理性；探索药物干扰对生命过程的影响，为生命科学发展作贡献；研究生物活性物质的作用和作用机理，为研制高效低毒的新药提供依据。4学习药理学的意义是基础医学和临床医学之间的桥梁（指导合理用药）；是探索生命科学规律的一座桥梁；是发现和研究新药的桥梁（指导新药开发）。5药理学在新药研发中的作用新药（NEWDRUGS）是指我国未生产过的药品。新药研究的内容包括工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究。一种药物从发现到获准生产并供临床应用，一般要经过创新DISCOVERY和开发DEVELOPMENT两个阶段。药理学的作用主要是评价药物对疾病的治疗价值。药理学的任务主要与新药研究的三个阶段有关临床前研究、药物动力学研究和临床安全性评价。临床前研究主要从药效实验入手，与对照组对比找出量效关系，研究药物作用的机制。药物动力学研究提供血药浓度与效应的参考值，由药动学参数可以设计给药方案，知道药物的分布及蓄积部位。临床安全性评价主要从四个方面考虑，全身用药，要考虑药物的总体毒性；局部用药，要考虑药物的致敏、刺激和局部毒性；特殊毒理“三致”实验，即致癌、致畸、致突变实验；药物依赖性实验。重要的一点是，临床有效的药物都具有相应的药理学作用，但具有肯定药理学效应的药物却不一定都是临床有效的药物。新药开发大致可分为临床前研究、临床研究和售后调研三步。三、当代药理学的发展药理学真正成为一门现代学科是从19世纪开始的。1历史公元一世纪中国神农本草经十六世纪本草纲目十七世纪药物治疗学十九世纪药理实验方法学现代药理学创新药、仿制药、中药宝库的发掘。2实验药理学发展的大事记1804，德国SERTRNER从阿片中提取出吗啡，并证明有镇痛作用；1819，德国MAGENDI用青蛙证明士的宁作用于脊髓；1856，德国BERNALD用青蛙证明筒箭毒碱作用于神经肌接头；18321921，德国BUCHHEIM和SCHMIEDERG建立了实验药理学，即用动物实验方法研究药物效应；1909，德国EHRLICH发现了胂凡纳明，能治疗梅毒和锥虫病；1935，德国DOMAGK发现了第一个磺胺药（1939年NOBEL医学奖）；1940，英国FLOREY根据FLEMING1928的研究成果分离提取出了青霉素。3我国药理学的发展和现状公元前一世纪的神农本草经，是我国最早的药书，也是全世界第一部药物学著作。其中指出的大黄导泻、麻黄治喘、常山截疟、雷丸怯虫和海藻治瘿至今仍然行之有效。明朝的本草纲目，已译成德、英、日、法、俄和拉丁文，为现代药理学提供大量有用的知识和进一步研究的课题。目前我国医药市场只有3的新药是自己研制的，中草药产量也只占国际市场的20。主要问题有研发投入少（国外1015，国内仅1）；企业能力低；2002年6，600家药厂总销售额与国外一家大药厂相当；药品质量差；职业药师少；市场管理不规范；用药问题多。急需解决的临床难题抗药性病原体感染；癌症的化疗；爱滋病；毒品成瘾；自身免疫性疾病；老年心血管病；代谢病和神经精神疾病；等。4药理学分支学科中药药理学研究各种中药复方或单味药的一种或多种成分的药效学和药动学。分子药理学研究药物分子与生物大分子（如离子通道、受体、酶、DNA或RNA等）相互作用及其规律的交叉学科。器官药理学和毒理学心血管药理学、神经药理学、生殖药理学毒理学、免疫药理学毒理学。5药理学的主要研究方法实验药理学方法采用正常动物，在整体、离体、细胞、分子水平上对动物进行研究；实验治疗学方法采用动物病理模型，筛选药物的药理活性；临床药理学方法以人体为研究对象，对临床用药的选择和调整给药方案起重要作用。6后基因组时代药理学研究趋向随着后基因组时代的到来，今后的药理学的研究趋向阐明基因组功能的同时阐明药物作用的靶基因。在研究方法上有新的突破，如基因芯片、高通量自动化筛选。从生物分子靶标出发寻找内源性活性物质，从分子结构的相互作用研究药物的分子机制，即所谓反向药理学。思考题1简述药效学和药动学的含义。2药理学有哪些主要的研究方法3临床药理学的分期及意义。第一章药效学第一节药物的基本作用一、基本概念药效学研究的是药物作用下引起机体生理生化功能的变化及机制。具体说来，药物作用于机体产生哪些效应呢可以从分子细胞器官整体水来看待。药物作用DRUGACTION或称基本作用FUNDAMENTALACTION是指药物与机体细胞的初始作用，是促发分子反应的动因。如阿托品作用于M受体。又如强心甙对NAKATPASE的抑制作用。氯丙嗪对DA受体的阻断作用。药理效应PHARMACOLOGICALEFFECTS，常指相对于器官和整体而言机体反应的表现。其基本类型为原有作用的增强或减弱，前者称为“兴奋”（EXCITATION），后者称为“抑制”（INHIBITION）。如强心甙正性肌力，消除水肿，诱发心律失常；阿托品能解除胃的痉挛，扩张血管；氯丙嗪抗精神病等等。药物基本作用相同的药物，其药理反应可有质和量的差别。例如，B内酰胺类抗生素，其基本作用是干扰转肽酶从而抑制细胞壁粘肽交叉联接。但是经过化学结构改造的半合成青霉素，其耐酸耐酶特性和抗菌谱都不一样，因此掌握药物的药理效应不能单靠记忆，首先要理解并加以区别，除构效关系外，药物的药动学特点、组织选择性也影响药理效应。如链霉素90以原形通过肾脏排泄，对泌尿系统感染有良好的治疗效果；而吗啡及其代谢产物也大部分经肾脏排泄，但其主要作用部位在中枢，所以在肾脏不产生效应。同一种药物对同一器官或不同器官、组织可表现出不同的兴奋、抑制作用。例如琥珀胆碱，通过去极化的肌松作用引起骨骼肌松弛（先兴奋后抑制），但进入血脑屏障后引起中枢兴奋，头昏头痛血压升高等。二、药物作用的选择性药理效应的专一性称为选择性（SELECTIVITY）。多数情况下，药理效应的选择性与药物作用的特异性相关。如青霉素抑制革兰阳性菌细胞壁的合成，可选择性杀灭敏感菌。但也有特异性与选择性不平行的例子。如阿托品特异性阻断M胆碱受体，但M胆碱受体分布太广泛，故该药选择性较差。药理效应的基本类型和选择性是药理学中药物分类的主要依据，也是临床用药时指导选药和拟订给药剂量的依据。三、药理效应的两重性1药物的治疗效应药效学研究的主要方法是选用合适的动物模型和观察方法进行预防或治疗效应观察。动物模型应能反映临床疾病的病理生理学过程。遗传性自发性疾病动物模型较好。如自发性高血压大鼠（SHR），转基因动物等。临床用药的目的是为了治疗预防疾病，减轻病者的痛苦，一般把能够达到上述目的的药理效应称为治疗效应。治疗效应的产生可以是用药即时出现，也可以在几周乃至数月出现，这与疾病的特点，药物作用的机制和药物的体内过程都有关。例如对于癫痫持续状态，静脉注射安定常能很快显效，但苯妥因钠控制癫痫的发作则需几个月甚至数年的坚持治疗。远期疗效有时比近期疗效更有价值，特别是寿命延长，死亡率下降是最好的参数指标。治疗效应常常是治标治本兼顾的过程，如糖尿病，病因是胰岛机能下降，补充外源性胰岛素同时要纠正代谢紊乱。从近化医学发展的观点看症状病因之间有时很难有明确界限。很多疾病都是全身性的代谢病或分子病等，影响到的组织器官是多种多样的，临床表现复杂多变，治疗时必须全面考虑综合分析。2药物的不良反应药物作用也有不利的一面，造成生理生化功能紊乱，一般称之为不良反应。不良反应常和治疗效应伴同发生。不良反应又分为副作用，即轻微的治疗剂量下就发生的，一般危害小，是因为药物选择性低引起的。毒性反应，即较大剂量引起药物过量反应，对机体有害。给药后短时间内就发生的称为急性毒性ACUTETOXICITY。如灰婴综合症等。有些毒性反应发生可迟致数月，称慢性毒性（CHRONICTOXICITY）。慢性毒性是药物蓄积引起的，如药物引起骨骼畸形等。有些药物有致癌CARCINOGENESIS、致畸胎（TERATOGENESIS）、致突变MUTAGENESIS的作用，称为慢性毒性中的特殊毒性。变态反应和特异质反应，大多数药物的毒性作用是可以预知的，因为毒性作用一般是药理作用的延伸，但是也有不少不良反应和不同人的过敏体质有关，或与其特殊的遗传体质有关。很多药物可以引起过敏反应。如过敏性休克，过敏性皮炎，过敏性溶血性贫血。肝脏的损害也有过敏机制的存在。致敏物质有时是药物本身。有时是其中的杂质，如果是杂质，说明该药品质量有待提高，若是药物本身，则该药有可能被淘汰。很多生物来源的药品常常会因过敏反应而通不过评审，特异质反应是特殊的遗传体质导致病人对药物反应程度的异常变化。大多数药物的主要不良反应是可逆的，但有些是不可逆的，其危害性或后果较严重，如氨基甙类引起的神经性耳聋，广谱抗生素引起的菌群失调、二重感染，肼苯哒嗪引起的红斑狼疮，这些称为药源性疾病。这要求医生用药选药慎重，在给药期间要注意观察。后遗效应（AFTEREFFECT）停药反跳长时间服用某种药物治疗疾病，在症状基本控制或临床治愈后突然停药，由此而造成疾病逆转的现象称做“停药反跳”。尽管各种药物产生“反跳”的原因不同，但其后果是一样的，那就是疾病反复，症状加重，更加难治。如降压药。高血压病人长期服用降压药进行治疗，当血压降至正常后，如果立即停药，血压可在短期内大幅度上升，甚至可超过治疗前的血压水平，出现头晕、头痛、视力模糊等高血压危象症状，严重时可发生脑血管破裂。这是由于突然停药，使中枢部位脑力的药物浓度迅速下降，外周交感神经活动加强，使去甲肾上腺素释放增加的结果。药物耐受药物耐受性是指反复使用一种药物后，身体对该药物的反应降低，以致需要加大用药量才能达到原先的作用。如安眠药的反复使用易产生耐受性，安眠效果降低，需要加大用量才能产生原来的效果。吸烟也同样的情况，第一次吸烟可能感到不太舒服，而多次吸烟后并无不适感觉。这种耐受性使初吸者一吸再吸，最后上瘾，而且吸食量越来越大。药物依赖并非为了医疗需要而长期或反复应用某种药物，结果产生精神上或躯体上的依赖性，以致持续地或周期地强烈渴望重复应用该种药物。原称药瘾。产生药物依赖的常见药物包括鸦片类（吗啡、海洛因、杜冷丁等）、苯丙胺、可卡因、印度大麻、巴比妥类（速可眠、阿米妥、戊巴比妥等）及其他安眠药（导眠能、安眠酮）、抗焦虑药（眠尔通、利眠宁、安定等）、镇痛药（阿斯匹林、非那西丁、氨基比林等）。药物依赖的临床表现因药物不同而不同，其共同特征是精神依赖。这是最主要的特征。为了追求用药后精神上的某种特殊快感，或避免断药所产生的痛苦，对药物的渴求成为强烈而不可抑制的欲望，因而不顾药物对个人、家庭及社会的危害，不择手段地获得药物。躯体依赖。为避免停用已有依赖性的药物所引起的躯体症状即停药症状或戒断症状，而必须应用该药或与其药理作用相似的药物。戒断症状轻重不一，轻者只感到全自不适，重者则可危及生命。耐药性。长期反复应用某种药物致其效应减低，为得到用药初期的同等效应，必须增加剂量，其剂量可达到通常剂量的几倍甚至几十倍，这样大的剂量往往引起中毒。3药源性疾病药源性疾病是应用药物不当所引起的疾病。常指损伤性、危害性较大又不易恢复的慢性毒性反应。如柯兴氏综合症（长期大量应用糖皮质激素）。第二节量效关系一、量效关系和量效曲线的概念1药理效应的质反应和量反应为讨论问题的方便，常把药理效应分成质反应，即药物效应是全或无的，没有程度区别的。量反应，即药物引起的效应程度可以用尺度来衡量其大小。2量效关系无论是质反应或量反应，药物的效应和给药剂量之间都（或药物血浓度）存在着确定的关系。量效关系是指药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，两者间的规律性变化过程。3量效曲线DOSEEFFECTCURVE量效关系常用图解说明，纵坐标表示效应量，横坐标表示剂量。通常呈长尾S型曲线，如改用对数剂量，则使S型接近对称。图如下量效曲线的几个特征点阈剂量，即最小有效量（MEC），是指能引起药理效应的最小剂量（或浓度）。半数有效量（ED50或EC50），是指在一群动物中引起半数动物阳性反应的剂量。半数致死量（LD50），是指引起半数动物死亡的剂量。效能（EMAX），是指药物产生的最大效应，由药物的内在活性决定。强度（POTENCY），是指能引起等效反应的相对剂量和浓度，是一个剂量指标，它决定于亲和力。二、量反应量效曲线的意义从量效曲线中可以看出同类药物各自的最大效能，由此分出强效药、中效药、弱效药。与质反应的MEC一起，可用以确定药物的有效剂量。可用于分析药物的作用机制和药物之间的相互作用，尤其是在受体水平上。三、质反应量效曲线的意义质反应量效曲线主要用于药物安全性评价。一般来说，ED95TD5之间的剂量是安全的。四、药典和给药剂量常用量由药典规定或药厂说明书上说明，一般大于MEC，小于MTC。剧毒药物还有极量限制，极量有一次量、一日量、疗程总量和单位时间内用药量，医生用药不应超过极量，否则可能引起医疗事故。五、药物安全性评价关键性安全实验（毒性实验）应按GLP标准进行。单次给药试验观察中毒症状和确定最小中毒量重复给药毒性试验暴露时间视具体药物而定，由112个月；暴露范围，各组织作切片形态观察，检查肝肾功能；暴露量，观察血液浓度与毒性反应的动态关系；毒性可逆性，观察停药后病变是否可恢复。致癌、致畸、致突变试验根据具体药物确定试验剂量、试验条件和动物种属。影响安全性评价结果准确性的因素剂量的确定；观察指标的选择；动物种属；试验条件。第三节药物作用原理受体学说一、受体RECEPTOR1概念存在于细胞膜上或细胞内，能识别药物分子发生特异性结合的蛋白质分子。2受体的特性灵敏性（SENSITIVITY）特异性（SPECIFICITY）饱和性（SATURABILITY）可逆性（REVERSIBILITY多样性（MULTIPLEVARIATION）3受体的分类按结构和功能特点可分为五大类G蛋白耦联受体、离子通道耦联受体、酪氨酸激酶受体、细胞因子受体、细胞核激素受体。G蛋白耦联受体种类最多，约300个成员。如肾上腺素受体、DA受体、MACHR、阿片受体、前列腺素受体、MGLUR等。结构有疏水氨基酸组成7个跨膜螺旋，亲水氨基酸连接各个跨膜螺旋，N端在胞外，C端在胞内。功能胞内段与G蛋白耦联，含多个磷酸化位点，信号转导较慢。二、受体学说1占领学说（OCCUPATIONTHEORY）药物与机体内某些特殊的靶体结合，这些靶体称为受体。如果D为药物分子，R为受体，则有EDEMAX/（DKD）其中E为效应，EMAX为最大效应，KDK2/K1。由于部分激动剂的存在，引入内在活性的概念。所谓内在活性是指化合物的最大效应与同系化合物中最大效应之比。令药物D的内在活性为A，则有AED/EMAX，于是EDAEMAX/（DKD）。2二态模型学说（TWOSTATEMODELTHEORY）变构学说认为某些受体有两种构象状态，活化状态R和失活状态R，两者可互变。前者的受点与激动剂有亲和力，结合后可产生效应；拮抗剂与R能特异性结合，结合后不产生效应。当激动剂和拮抗剂同时存在时，两者竞争受体，是否引起生理效应取决于R激动剂复合物和R拮抗剂复合物的比例。3药物对受体作用的分析和SCHILD作图两种药物作用于同种受体时，由于内在的活性不同，导致激动剂的量效关系曲线发生明显变化。其中，竞争拮抗剂与非竞争性拮抗剂作用明显不同。1）竞争性拮抗剂（COMPETITIVEANTAGONIST）与激动剂特异性的竞争特异受体结合位点，产生的效应取决于激动剂/拮抗剂的浓度比。不同的拮抗剂对受体的拮抗强度明显不同。在激动剂和拮抗剂同时存在时，有DR/RTD/（DKD（1I/KI）RT是受体总数。可见，竞争性拮抗剂存在时，使激动剂的KD扩大了I/KI倍，激动剂要取得无拮抗剂存在时相同的效应强度，其D必须增大，量效曲线上竞争性拮抗剂使激动剂的量效曲线右移，但最大效应不变。PA2是反映竞争性拮抗强度的指标。PA2是指，使激动剂的浓度增加两倍能达到原来无拮抗剂时的激动剂的药理效应程度所需的拮抗剂浓度的负对数。常用SCHILD作图得到。根据SCHILD方程L/L1I/KI取对数LG（L/L1）LGILGKI当L2L时，LGILGKI而PA2LG（1/KI）LGKI即PA2相当于拮抗剂解离常数的负对数。实用意义鉴定多种器官上与同种激动剂反应的受体是否为同一类型。鉴定多种拮抗剂是否作用于相同或不同受体。2）非竞争性拮抗剂（NONCOMPETITIVEANTAGONIST）该拮抗剂结合受体后改变了受体及其效应器的反应性，相当于灭活了一部分受体。通常是由于药物与受体发生了不可逆的结合，或者通过抑制受体结合后的某一中间反应。量效曲线上激动剂的量效曲线右移，最大效应压低，即EMAX下降，但KD不变。E/EMAXDR/RTD/（DKD）KI/（IKI）3）药物的竞争性拮抗与非争性拮抗的临床意义竞争性拮抗药的抑制效应程度依赖于其在血中的浓度，竞争性拮抗效应可受体内内源性配体的血浓度和不同个体对拮抗剂的消除率差异影响。如A受体拮抗剂酚妥拉明的降压效应。非竞争性拮抗一旦与受体结合就可抑制激动剂的效应，而不依赖于血浆中游离的拮抗剂浓度的大小。因而非竞争性拮抗剂相对的少受本身清除速率的影响，而更依赖于受体本身的更新和再生。例如酚苄明非竞争性阻断A受体。4受体学说的意义受体学说概括了药物的多重效应，认识了药物的作用机理，对药效作了动力学分析，掌握了药物之间的相互作用和联合用药的规律。三、结构特异性药物对受体作用的类型1激活配体门控的离子通道或阻断配体门控的离子通道例1N2受体，有45个跨膜功能区，保守性强，呈玫瑰花状，不同亚基提供相应片段围成一个孔道，中间形成离子通道，每条肽链的N端和C端都在胞外。如NR。当ACH与NR结合，与A亚基结合，并使之变构，引起NA内流，导致胞膜去极化。筒箭毒碱可阻断NR。例2GABA受体，GABA/BZ/CL通道复合物含2个A链和B链，四条肽链围绕CL通道，GABA结合于B位点，BZ结合于A位点。通道复合物与中枢突触后抑制IPSP、癫痫惊厥的发生有密切关系。荷包牡丹碱（BICUCULLINE）与B亚基上的GABA结合位点结合，阻断GABA导致的CL通道的开放。2G蛋白耦联受体含有胞外、胞内和跨膜三个结构域，为单一肽链组成，其跨膜结构区含有7个节段，各含2030个疏水氨基酸。N端在外侧，C端在胞内，并含苏氨酸、丝氨酸磷酸化位点，还含G蛋白结合区，是迄今为止所知种类最多的一类受体。如肾上腺素受体，5HT受体，M受体等均与G蛋白有关。G蛋白耦联受体与G蛋白相耦联，通过第二甚至第三信使启动一系列胞内反应。与受体相耦联G蛋白多达150多种，已克隆的有40多种。GS、GI调节CAMP，分别为霍乱毒素、百日咳毒素催化发生ADP核苷化，从而G蛋白介导的效应或使G蛋白持续激活。GO影响CA2通道和K通道，GT影响磷酸二脂酶，与视觉传导有关。后来又克隆了GP、GQ。G蛋白还影响CGMP的活性。3酪氨酸激酶受体有胰岛素受体和各种生长因子受体。受体由单一肽链或几条肽链构成，一条肽链只有一个跨膜节段。受体胞内段有激酶活性，催化自身酪氨酸残基磷酸化，其活性受胞外部位与配体结合调控。该受体密度低，每个细胞只有几百到一千个。4细胞因子受体如ILS、EPO、GMCS、GCS、催乳素、GH等细胞因子的受体。特点仅有一个跨膜区，胞内段无TK活性5细胞核激素受体有类固醇激素、皮质激素、性激素、甲状腺素受体。非极性分子配体穿膜后与核内受体反应传递信息，如AH受体与PAH结合。不同组织中受体的类型不同，进入细胞核，促进一些转录因子或转录激活因子的基因表达，引导特异片段DNA转录MRNA或抑制MRNA的转录，从而合成新的蛋白质。如糖皮质激素就可介导合成CA结合蛋白。四、药物对第二信使的影响除配体门控性离子通道外，很多药物在与受体特异性结合后，仍需第二信使将信息增强、分化、整合、传递。现在已知的第二信使种类很多。许多药物能干扰细胞内的信号传递。磷酸二脂酶抑制剂可以增加CGMP或CAMP的含量。如氨茶碱能增加CAMP的含量。PDE5特异性拮抗剂能增加CGMP的含量。干扰肌醇磷脂循环或抑制磷脂代谢酶活性的药物，如LICO3，三苯氨胺等。影响PKC活性的药物，如氟波脂可以激活PKC，阿霉素可以抑制PKC的活性。干扰胞内钙离子浓度的药物，如羧基酰胺三唑通过M5受体抑制钙离子内流。GTPRSG蛋白持久激动剂，如霍乱毒素使GS核糖化，A亚基的ATPASE活性下降，百日咳毒素使GI核糖化。五、受体功能的调节受体作为细胞的组分之一，不是孤立静止的，同样要经过新陈代谢，不断的合成降解，同样受生理、药理、病理因素的影响发生数量和质量的变化，这就是受体调节。受体自身的变化也可以调节药物作用。1受体调节的类型同种特异调节，是指配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化，如B肾上腺素受体、生长激素受体等都存在同种调节。异种特异调节，是指配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如B肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素调节；A肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节；M受体可被血管活性肽调节。向上调节和向下调节根据受体调节的效果，可分为向下调节（衰减性调节，DOWNREGULATION）和向上调节（上增性调节，UPREGULATION）。长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效普遍下降。长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现象，表现敏感性增高。2药物对受体的调节作用受体受激动剂或内源性的配体长期作用时，BMAX下降。如长期用胰岛素治疗糖尿病，病人对其敏感性下降，长期用药剂量可增至病始量的几十甚至几百倍，这称之为胰岛素耐受。再如，长期使用普萘洛尔治疗心绞痛时，体内B受体数增加。此时若用异丙肾上腺素病人敏感性升高，易产生心率失常。3受体调节的机理受体与G蛋白脱耦联。受体特异性激酶引起的脱耦联与减敏，如当B受体被B受体激动剂激活后B肾上腺素受体激酶BARK被活化，使BAR与G蛋白亲和力下降，与BARRESTIN抑制蛋白活性上升。受体扣押和内陷扣押指受体移位，不能与配体结合，内陷是指受体移入胞浆，是具酪氨酸激酶活性的受体的下调机制，在配体受体复合物形成12小时后就发生。膜脂类代谢变化受体长期受激动剂的作用，膜PLA2活性增加，使氨基酸合成增加，膜流动性增加，受体的内移更加容易。用PLA2的抑制剂可防止某些受体下调。异种调节机制G蛋白降解表达减少，如B受体脱敏是因为与G蛋白的亲和力下降，不能激活AC。或因为PDE的负反馈增强使CAMP分解加快。4受体调节的意义脱敏现象，是指连续使用受体激动剂后较短时间内组织的反应降低或消失。产生耐受性，即某些药物在连续使用后，必须逐渐增加药物剂量，才能维持药效不变的现象。产生依赖性，即在长久使用某些亲精神作用的药物时，人体对药物产生的心理上的和生理上的依赖。反跳现象，在长久使用一些药物后，突然停药后使疾病加重的现象。思考题1举例说明什么是副作用、毒性作用、变态反应、后遗效应。2解释名词受体激动剂、阻断剂、安全范围、效价强度、效应力。3描述竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗药的特点。第二章药动学药物代谢动力学就是一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。（一）药物作用的四个过程任何药物要在体内产生生物学效应都要经历四个过程。1药剂学过程解决某剂型崩解速率、有效成分如何溶出、药物在贮存期运输中是否稳定、如何分散的问题，这些过程将直接影响药物的吸收过程和速度。2药动学过程研究吸收分布转化排泄等机体对药物处理过程，包括处理的途径、速度、方法、影响因素等。最终的结果影响药物在血液和靶器官中的浓度。用数学模拟的方法分析血药浓度的变化规律，得到药动学参数，对设计给药方案很有意义。3药效学过程研究药物产生那些效应，是如何产生的。4治疗学过程研究药理学效应是否产生治疗效果。如细胞毒性药物能杀灭实体瘤细胞，但能否对肝癌或肺癌产生治疗效应。采用肝动脉内插管灌流或肝节段处插管灌流使实体瘤变小。这里还存在着技术上的问题。以上四个过程中关键是血药浓度。（二）血药浓度与药理作用的关系有时，药物效应和药动曲线在时间上不相同。如药效滞后，原因有药物要在体内代谢转化后才有药效。药物通过酶的改变，需有一传递过程。药物到达靶器官滞后。在一定剂量范围内，药物效应产生的效应大小、强弱与剂量相关，但由于机体对药物也在不断地进行处理，因而效应受代谢作用的大小、久暂与药物在靶器官的浓度直接相关。例如保泰松的剂量，对人和兔的抗炎抗风湿作用差异较大。可见药物的血浓度与疗效的关系比剂量效应关系更直接。一般来说，要测定药物在组织中的含量，在临床上是办不到的，但人的血流、尿液、唾液等是方便可得的。因此，可以通过测定药物的血浓度，绘制出时量曲线，并借助特定的数学模型，从速度和量两个方面来描述药物在体内转运规律。从而能为掌握药物在体内的作用规律，指导合理用药，设计给药方案提供极有用的信息。第一节体内过程一、药物的转运和吸收过程从本质上说，药物的吸收、分布、排泄就是药物跨膜转运的过程。即经过小肠上皮细胞膜、毛细血管壁、肾小管上皮细胞、血脑屏障和亚细胞膜。一般有四种方式1）膜孔过滤（FILTRATIONTHROUGHPORE），如水、乙醇等。2）被动扩散（PASSIVEDIFFUSION），是大多数药物转运的方式。分子量小于6万的可直接穿过毛细血管壁的细胞间隙。其特征是顺浓度梯度、不耗能、单向和无饱和性，但受药物极性、脂质分布、解离度和分子量的影响。3）载体转运（CARRIERMEDIATEDTRANSPORT）包括主动转运（ACTIVETRANSPORT）在神经递质和内分泌代谢物的转运中很重要。其特征是消耗能量，缺氧和酸中毒可使之抑制，有高度选择性，需要载体，有饱和性，药物与药物间以及药物与代谢产物间有竞争性抑制。异化扩散（PASSIVEFACILITATEDDIFFUSION）其特征是不耗能，但需特殊载体。4）受体介导吞噬（PINOCYTOSIS）如脂溶性的维生素、重金属在肠上皮的吸收。大多数药物转运以被动转运的方式进行，受分子量、分子极性和脂溶性的影响。许多药物在化学上属于弱酸或弱碱，在水溶液中发生解离或形成极性分子。解离度受环境PH值和药物解离特性常数PKA的影响，可用HANDERSONHASSELBALCH公式说明。弱酸性药HAHAKAHA/HAPHPKALGH/A当PHPKA时，HAA弱碱性药BHHBKAHB/BHPKAPHLGBH/B当PHPKA时，BBH从以上推理可知1PKA是药物本身的性质决定的，相当于药物解离50时的PH。2药物的转运受环境PH值的影响，PH值的微小变化，使药物解离度成指数变化。对于PH值在375的弱酸性药物、PKA在711的碱性药物，环境的PH值对其影响尤其大。3强酸、强碱性药物在体内都是解离的，其转运不受PH值的影响。4极弱的酸性和极弱的碱性药物在体内都不是解离的，其转运也不受PH值的影响。二、弱酸、弱碱性药物的吸收和环境PH有关弱酸性药物在PH值增高时解离度增加、吸收减少；弱碱性药物在PH值低的环境下解离度增加、吸收减少。PKA在数值上等于药物50解离时溶液的PH值。1PKA等于药物解离一半时溶液的PH值，它决定于药物本身的性质,与环境PH无关；2对于PKA在375的弱酸性药物和PKA在711的弱碱性药物，其解离度受环境PH的影响很大；3强酸强碱性药物在体内呈完全解离状态，极弱的酸极弱的碱在体内均呈非解离状态，因而都不受PH的影响。三、药物的吸收（ABSORPTION）药物的吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。大多数药物的吸收方式是被动转运，药物的吸收过程和速度是影响血药浓度的重要因素。影响吸收的因素来自药物、机体、给药方法三个方面1药物方面有溶解度影响片剂的崩解速率和颗粒大小，颗粒越细，崩解速率越快，吸收面积大，吸收速度快，血浓度高。极性强的药物不吸收，如季铵盐、氨基甙等。2机体方面主要是生物利用度（BIOAVAILABILITY）指某种药物剂型在给药后能被吸收入体循环的相对速度和相对分量，是评价一种剂型优劣的重要参数。生物利用度的测定必须先求出血药浓度时间曲线。时量曲线下某一区段下的面积反映此时间体内的药量AUC，可用积分的方法或梯形法求出。绝对生物利用度FAUC（口服）/AUC（静脉注射）100但在实际工作中，静脉注射方式的不良反应多，许多药物不宜静注，可参考相对生物利用度。相对生物利用度FAUC（待测试剂）/AUC（标准试剂）100在这里，标准的AUC必须是预先知道的，并且为大家公认的。值得注意的是，生物利用度和药物的吸收百分率是不同的。前者是根据进入体循环的药量计算出的，而吸收百分率高的药物并不一定最终都能进入体循环，可能被首过效应灭活。首过效应大的药物生物利用度低。评价药物的生物利用度时还必须考虑药物的吸收速率，常以到达峰浓度时间TMAX来评价，TMAX越小，作用越快。总之，F值越大，TMAX越小，药物作用越强。例如，1968年，澳大利亚生产的苯妥因钠片剂，辅料由CASO4改为乳糖，结果发生连续的中毒事件。后来发现是由于辅料的改变提高了药物的生物利用度，使血药峰浓度CMAX过高引起的。3给药途径的影响有口服（ORAL）口服的吸收部位主要在小肠。小肠全长280厘米，粘膜上的纤毛、绒毛使吸收面积增大。肠段越往下，PH越大，碱性药物的吸收越好。口服吸收的药物进入血液循环前先进入肝门脉循环，这里就产生首过效应即某些药物口服吸收后，在肠粘膜和肝脏经过灭活代谢，使进入体循环的药量减少，生物利用度低。首过效应主要发生在肝脏，少数药物在胃肠粘膜也遭破坏。不同的药物首过效应程度相差很大，首过效应大的药物不宜口服。另外，某些药物会抑制胃的蠕动，减少口服吸收，如与阿托品合用，使TMAX变大，CMAX变小；还有一些药物会与食物酪合。粘膜下血管吸收肛栓直肠粘膜下血管吸收，存在部分首关消除；舌下含片舌粘膜下血管吸收。透皮吸收只限于脂溶性高的药物。如硝酸甘油等。肌肉注射和皮下注射透过毛细血管壁的细胞间隙吸收，分子量小于60,000可直接进入血管内，吸收快而完全，但过量无法收回。局部血流量增加，热敷可加大吸收，休克时肌肉注射吸收减少。气雾吸入由于肺泡表面积为200M2，对挥发性气体吸入比较好。气雾吸入受药物颗粒直径大小的影响，以055M为好。直径过大过小，吸入效果都不好，过大进不了肺泡，过小则随气流呼出。保留灌肠吸收面积大，但不舒服。四、药物与血浆蛋白结合及分布1药物与血浆蛋白结合1）被吸收的药物通过范得华力、氢键与血浆蛋白结合。酸性药物与清蛋白结合，如巴比妥、水杨酸等；碱性药物与1酸性糖蛋白结合，如奎尼丁、维拉帕米等，少数药物可与球蛋白结合。白蛋白至少有四个结合位点洋地黄毒甙位点、脂肪酸位点、安定位点、华法令位点。2）药物与血浆蛋白的结合的动态过程，类似与药物与受体蛋白的结合。DDPDPDP/DTD/（KDD）DP/DT为血浆蛋白结合率。因为根据上式，血浆蛋白的结合率受药物血浓度、血浆蛋白的含量、药物的KD影响。不同的药物结合率不同，有的可高达99。3）药物与血浆蛋白结合的性质有可逆；结合后活性暂时丧失，因而不能跨膜；结合型和游离型的动态平衡；结合特意性高，饱和时有竞争抑制。结合一般剂量下，结合可促进药物经毛细血管壁的吸收和消除。对于在体内代谢较快的药物，结合也不延长药物作用持续时间。此结合也不影响药物的主动转运过程。因快速的消除降低了游离的浓度，加速了结合型的解离。如普萘洛尔和青霉素的结合率分别达到90和65，但其肝肾清除率却于该器官的血流量相等。但在大剂量的中毒血浆浓度条件下，或当机体血浆蛋白含量低（肝硬化）血浆蛋白变质（尿毒症），结合性药物大大减少，游离性药物大大增加，容易发生毒性反应，作用明显延长。4）药物之间或与内源性代谢产物竞争血浆蛋白也使游离型的药物浓度增加，有时还引起中毒，如磺胺药与新生儿的核黄疸等。有些药物与血细胞结合，如氯喹与血红蛋白、5HT与血小板等。2药物的分布与再分布1）分布泛指药物从血液向组织液、细胞内液转运的过程。血液中的游离型药物先到达血流量丰富的器官，然后再进入血流量少的器官。当药物的脂溶性太高，从高血流向低血流转移，使药效明显下降，又称之为“再分布”。2）绝大多数药物在吸收后一段时间，药物的分布达平衡状态，血浓度趋向稳定。但这种平衡是一种假平衡，因为这种平衡状态下，各组织之间药物血浓度与组织浓度不相等，也就是说药物在体内的分布是不均匀的。分布不均匀的原因是药物与不同组织蛋白的亲和力不同药物的PKA不同，在不同的PH值条件下解离程度不同。如弱酸性药物在偏酸的细胞中解离少，易出胞。弱碱性药物在胞外解离少，易入胞，胞内浓度较高。提高血液PH，酸性药物出胞增多，加速排泄。机体屏障功能的影响A血脑屏障脑的血流量很大，但是很多药物在脑中的浓度较低，这是因为血脑屏障的存在。此外药物不能直接从中枢排出，须经血液中介。其意义是它是一种大脑的自我保护措施。一般来说，药物中枢治疗比较困难，但在中枢炎症时血脑屏障通透性增高，可使药物到达而产生效果；而选用极性高、分子量大的同类药物进入脑中少，可避免中枢不良反应。B胎盘屏障它是将母体与胎儿血液隔开的屏障，并没有形态特征，而只是因母体入胎盘的血流有一定的比例，故使进入胎儿体内的药物相对较少。其血管通透性与一般的毛细血管并无差别。利用这一点，可根据胎儿大致的娩出时间短时给孕妇止痛药，使新生儿的呼吸不受影响。但一般而言，凡对胎儿发育有影响的药，孕妇忌用。C乳汁分布有些药可经乳汁传给婴儿，影响发育，如碘剂、抗甲状腺药。3）表观分布容积（APPARENTVOLUMEOFDISTRIBUT