肺真菌病分类与诊治

肺真菌病PULMONARYMYCOSIS/FUNGALDISEASEOFTHELUNG分类与诊治FELICITY陈笔记系列2本PPT主要依据7版内科学及中华结核和呼吸杂志2007年11月第30卷第11期所载的肺真菌病诊断和治疗专家共识，并按2011年ATS肺部真菌病治疗指南的启示有所改动。另有其余多人PPT做参考，在此一并致谢。3INDEX真菌分类、药物大类及其他基础知识肺曲霉病（IPFI诊治）肺念珠菌病肺毛霉病肺念珠菌病组织胞浆菌真菌按形态分类霉菌（MOLD）组织内、培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属、毛霉属（属接合菌）酵母菌（YEASTS）以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝如念珠菌（假丝酵母，就是说它有时候有假菌丝）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属双相型真菌（DIMORPHICFUNGUS）同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等霉菌酵母菌双相真菌组织胞浆菌37C酵母相27C菌丝相中华结核和呼吸杂志2007年11月第30卷第11期最常见的致病真菌念珠菌曲霉10毛霉肺真菌病诊断必须知道的两个检查多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（LIPOSOMALNYSTATIN）吡咯类（AZOLE）三唑类,TRIAZOLE）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑POSACONAZOLE棘白菌素类（ECHINOCANDINS）卡泊芬净米卡芬净MICAFUNGIN,阿尼芬净ANIDULAFUNGIN氟胞嘧啶常见抗真菌药物12下面我将开始分别讲述各种肺真菌病及其诊断，绝无尿点，敬请关注。谢谢临床常见肺真菌病肺曲霉病肺念珠菌病肺隐球菌病15肺曲霉菌病PULMONARYASPERGILLOSIS16主要由烟曲霉（ASPERGILLUS）引起。广泛存在于自然界，多见于发热霉变的谷物病原17肺曲菌病变应性支气管肺曲菌病（ALLERGICBRONCHOPULMONARYASPERGILOSIS,ABPA）寄生型肺曲菌病（包括肺曲霉球、寄生性支气管曲霉病，以前者最常见，又称曲霉肿）侵袭型肺曲菌病（INVASIVEPULMONARYASPERGILOSIS,IPA）18最常见，常发生于免疫力低下者。曲菌沿气道侵入肺组织引起坏死性炎症，寄生于血管内形成曲菌球，周边伴出血性梗死，甚至累及胸膜，可以迅速进展至呼吸衰竭。约30的患者可有肺外器官受累，主要见于血流丰富的器官心、肝、肾、脑、胃肠等。1侵袭型肺曲菌病（IPA）19IPA血行引起颅内感染20临床表现起病初期2533患者无症状早期症状干咳，发热（用激素者常无发热），咯血，呼吸困难，胸痛，轻度胸痛胸膜摩擦音，低氧血症（弥漫病变者）。累及它脏者相应改变。高分辨CT检查对早期诊断很重要特征性改变胸片以胸膜为基底的楔形病变伴空洞；CT早期晕轮征（HALOSIGN）肺结节影（水肿或出血）周围环绕低密度影（缺血）。后期为新月征半月形透光区空气半月征，肺栓塞和凝固性坏死所致，进一步可变为完整的坏死空洞。21GM试验阳性对中性粒细胞缺乏宿主的IPA感染有重要辅助诊断价值，特别是浓度为1015G/L或进行性升高者，但应用合成青霉素类药物时可呈假阳性，对非粒细胞缺乏患者或其他类型曲霉感染者诊断意义不大。22胸部CT表现的演变CAILLOTETALJCLINONCOL2001192539侵入性肺曲霉病（IPA）的特征晕轮征实变新月征D1020D510D0523HALOSIGN24诊断我们只需讲一下IFIINVASIVEFUNGALINFECTION，侵袭性真菌感染及IPFIINVASIVEPULMONARYFUNGALINFECTION，侵袭性肺部真菌感染的诊断。IPA只是其中非常重要的一型而已，它们的诊断思路都是一样的。25概念IFI指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染（CLINICALMICROBIOLOGYREVIEW,199710477），它的的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。特点深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织）全身播散真菌败血症症状多严重、死亡率高达5090，曲霉感染死亡率最高（90）肺部真菌感染侵袭性真菌感染INVASIVEFUNGALINFECTION，IFI26IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要是毛霉）肺孢子菌等侵袭性肺部真菌感染INVASIVEPULMONARYFUNGALINFECTION，IPFI27182828750102030405060708019811986年19861991年19911996年19962001年发生例数中华医学杂志2003；83（5）病例来源北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势28LESLIES,ETALVALUEINHEALTH200252634四种主要致病真菌的致病谱演变趋势19941996年间美国SFI住院患者病种构成的变化29IPFI的诊断IPFI的治疗30IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别31IPFI的诊断因素宿主因素临床特征组织病理学微生物学检查32宿主因素外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数05109/L,且持续10D；体温38或36，并伴有以下情况之一之前60D内出现过持续的中性粒细胞减少（10D）；之前30D内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。33IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学34临床特征主要特征侵袭性肺曲霉感染的影像学特征为早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015D后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部影像学特征为两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征肺部感染的症状和体征；2影像学出现新的肺部浸润影；3持续发热96H，经积极的抗菌治疗无效。35IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学36微生物学检查1合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；2支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；3合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；4支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；5血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；6血液标本真菌细胞壁成分1,3D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；7血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。37诊断分为拟诊、临床诊断、确诊三个级别。38确诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征组织侵入证据真菌学至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据1霉菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。39宿主因素临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床特征真菌学至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查依据40拟诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征真菌学或至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征41宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊临床诊断拟诊注原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断IPFI的三个级别42IFI主要高危因素多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤广谱抗生素的使用外科手术OSTROSKYZEICHNERLETALCRITCAREMED200634857863MEERSSEMANWETALCLININFECTDIS20074520516曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU43IPFI的诊断IPFI的治疗44多烯类二性霉素B抗菌谱广，效力强，几乎对所有真菌均有效，是治疗毛霉菌感染的唯一药物；不良反应严重，肾毒性大。两性霉素B脂质体的不良反应明显减少。卡泊芬净、米卡芬净抗菌谱广，对曲霉，念珠菌（包括光滑、克柔）及隐球菌等大多数致病真菌均有效，但对毛霉、隐球菌无效。棘白菌素类抗真菌药分类45吡咯类第一代克霉唑局部用。第二代咪康唑，酮康唑、益康唑局部用。第三代氟康唑抗菌谱窄，对霉菌无效，对酵母和双相真菌好，其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳，对克柔，光滑效果差。耐受性好，毒性低，可穿透血脑屏障，可透入眼球。伊曲康唑对念珠菌（光滑、克柔疗效差）、隐球菌及曲菌有效。第四代伏立康唑同伊曲康唑。5氟胞嘧啶对念珠菌、隐球菌有效，但作用较弱，常作为联合用药。嘧啶类抗真菌药分类4647临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略48一般预防高危患者防止吸入曲霉孢子保护环境，及时处理漏水，不用布饰家具，不布置花卉，避开建筑施工有IPFI发病时应加强监测，消毒，清除感染源靶向预防艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑，伊曲康唑预防隐球菌病异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药实体器官移植受者可用氟康唑，伊曲康唑预防真菌感染合理选择预防药物广谱（覆盖念珠菌和曲霉）口服给药（方便且提高患者依从性）可靠的药代动力学特征IPFI的预防性治疗49靶向预防详解（备用）当艾滋病患者外周血CD4200/L后3个月。当外周血CD450/L时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZTMP2片，1次/D，预防性用药。于移植前23周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100MG/D，或伊曲康唑口服液200MG/D，预防真菌感染，疗程视病情而定。50拟诊治疗即所谓早期经验性治疗经验治疗的重要性IFI诊断困难、需要时间长治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗长期，明显的中性粒细胞减少症持续地不明原因发热，广谱抗生素治疗效差不能排除侵入性真菌感染治疗用药综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物51临床诊断治疗先发治疗预澈治疗或先发治疗（PREEMPTIVETHERAPY）在高危患者进行系统性连续监测每周2次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真菌抗原检测如果发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗52确诊治疗靶向治疗靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗综合考虑药物特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性选择药物53首选（静脉）可选（静脉）口服初始治疗VCZ6MG/KG,Q12H,D1,后4MG/KG,Q12HITZ200MG，Q12H,D1在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发AIII侵袭性肺曲霉病治疗指南疗程57非感染性炎症。过敏体质者吸入大量曲菌孢子后机体发生变态反应，支气管黏液分泌增加，菌丝使黏液更加粘稠，不易咳出形成黏液栓。通常选用激素伊曲康唑治疗。2过敏型支气管肺曲菌病（ABPA）58症状、体征、辅助检查顽固性喘息，一般解痉平喘药难以奏效畏寒、发热、乏力刺激性咳嗽咳棕黄色脓痰（西红柿样痰），偶带血痰中有大量嗜酸性粒细胞，镜检可见大量曲霉菌丝，曲霉培养（）外周血嗜酸性粒细胞升高影像上叶短暂性实变或不张，可发生于双侧，或肺部反复游走性浸润；日久可见中央支气管扩张及肺间质改变。59ABPA患者支气管黏液嵌塞、支气管截断影（Y形条带状阴影）60诊断反复哮喘样发作外周血嗜酸细胞增高1109/L胸部X线检查可见一过性或游走性肺部浸润血清总IGE浓度1000U/ML曲霉抗原皮试出现即刻阳性反应丘疹及红晕血清沉淀素抗休阳性特异性抗曲霉IGE和IGG滴度升高病程后期出现中央型囊状支气管扩张CENTRALHRONCHIECTASIS，CB。61ABPA的临床分期及用药急性皮质类固醇激素反应性哮喘皮质类固醇激素依赖性哮喘伴蜂窝肺的终末期纤维化性肺病。皮质类固醇激素治疗是ABPA的主要治疗方法，它可以改善肺功能，并减少病变的复发，其诱发的免疫抑制很少导致ABPA进展为IPA。伊曲康唑治疗可显著缓解病情，对其他唑类药物（伏立康唑和泊沙康唑）尚未有相关研究。62治疗急性期泼尼松05MG/KGD，12周后改为隔日给药，疗程3个月减量应根据症状、胸部X线检查和总IGE水平酌定，要求总IGE降低35以上。其后1年内必须密切随访，若出现血清总IGE升高或X线胸片出现浸润，即使没有症状，也需按急性期方案给予再次治疗。急性期症状严重者最初2周泼尼松剂量可提高至4060MG/D,疗程亦可视病情适当延长。慢性激素依赖性哮喘期和肺纤维化期需长期应用激素，提倡隔日服药以减少药物不良反应。7510MG/D，剂量和疗程视情况而定。重症患者可加用伊曲康唑200MG,PO，QD,疗程16周可酌情使用2受体激动剂和ICS。63A曲菌侵入并寄生于肺内既存的空洞性病变中，菌丝和细胞残渣在空洞内形成曲菌球。曲霉肿不侵犯组织，但可发展为IPA。B表现慢性咳嗽和反复咯血。因曲霉肿与支气管多不相通，故痰量不多，痰液中亦未必可查见曲霉。C影像原有的慢性空洞内曲菌球形成，菌球在空洞内可随体位变化而移动，且总是位于洞内最低点，形成可变化的透光区。D诊断影像。与肺癌、肺脓肿鉴别3曲霉肿/曲霉球64痰涂片镜下可见大量曲霉菌65666768治疗频繁或大量咯血时推荐手术切除，若不能耐受手术者可采用支气管动脉栓塞止血，效果欠佳。抗曲霉药物应用疗效不肯定，支气管内和脓腔内注入抗真菌药或口服伊曲康唑可能有效。69肺念珠菌病PULMONARYCANDIDIASIS70包括两个类型亦是疾病发展中的两个阶段念珠菌支气管炎阵发性、刺激性咳嗽，咳多量白泡沫塑料状粘痰，偶带血丝。随病情进展，粘稠如干浆糊状。喘憋、气短，夜间尤甚。乏力、盗汗，多不发热。X线仅双肺中下野纹理增粗，可伴肺门淋巴节肿大。念珠菌肺炎多呈急性肺炎或伴脓毒症表现，咳嗽，痰少而粘或呈粘液胶质样或痰中带血，不易咳出，伴呼吸困难、胸痛等呼吸道症状全身症状有畏寒、发热、心动过速，甚至出现低血压、休克和呼吸衰竭等。71X线示双下肺纹理增多，纤维条索影伴散在的的大小不等、形状不一的结节状阴影，呈支气管肺炎表现；或融合的均匀大片浸润，自肺门向周边扩展，可形成空洞。双肺或多肺叶病变，病灶可有变化，但肺尖较少受累。偶可并发渗出性胸膜炎。可伴肺门淋巴结肿大。体征往往很少，部分患者口咽部可见鹅口疮或散在白膜，重症患者出现口唇发绀，肺部可闻及干湿啰音。诊断症状、体征、影像学检查、病原学和组织学检查（首先勿忘IPA诊断思路，即不能忽视宿主因素）。病原学和组织学检查健康人痰中可查见念珠菌。诊断肺念珠菌病，要求连续3次以上痰培养有念珠菌生长，涂片见菌丝，或经动物接种证明有致病力。为排除寄生念珠菌污染，留痰标本时应先用3过氧化氢溶液漱口数次，弃去前两口痰，取以后的痰标本，立即送检；亦可经纤支镜吸出液送检。G试验有助于诊断，但不能区别侵袭性念珠菌与曲霉感染。72补充一下侵袭性念珠菌感染特征特征不明显发热各种抗菌治疗无效，或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热发热伴皮疹和肌肉触痛，干咳肝脾多发小脓肿脉络膜视网膜炎鹅口疮非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍73FELICITY陈说按感染途径将念珠菌肺炎又可分为原发性吸入和继发性（血源播散），其中后者是主要感染途径，其很多为导管相关性。所以发生念珠菌肺炎或念珠菌血症时，务必努力拔除导管。虽然念珠菌临床很常见，但在单纯的呼吸科，多见的是有高危因素的患者口咽部一有白斑、或者咳痰一旦拉丝不易咳出，我们习惯性的先口服点氟康唑150MG，QD预防，念珠菌肺反而不多见。74治疗轻症患者在消除诱因后，病情常能逐渐好转，病情严重者则应及时应用抗真菌药物。氟康唑每日200MG，首日加倍，病重者可用400MG/D，甚则612MG/KGD，疗程持续至症状消失或合格痰标本真菌培养连续2次阴性，也可选用伏立康唑、伊曲康唑。曾接受较多三唑类氟康唑、伊曲康唑预防性用药者可选择卡泊芬净或米卡芬净静脉滴注，50MG/D（白念100MG/D非白念，或两性霉素及其脂质体，但毒性反应大。75肺毛霉菌病PULMONARYMUCORMYCOSIS76主要由毛霉菌（MUCOR）引起。多见于严重骨髓抑制、白血病、HIV艾滋病期患者。病原771穿透力极强，常侵犯肺小动脉引起肺栓塞和肺梗死2发热、咳嗽，无特征性，但咯血和胸痛是比较突出和有诊断参考价值的症状，超过50患者伴咯血、胸痛和呼吸困难，病人常因大咯血而死亡。体征通常很少。3影像学进行性、均质性肺实变，单发或多发肺内结节，约40患者伴空洞。4诊断组织活检，因为痰涂片、支气管肺泡灌洗检出率低。5治疗两性霉素B有效，其余抗真菌药疗效不佳。一般情况78两肺渗出性改变伴右上肺实变79胸片和胸部CT示右肺上叶尖后段内孤立的肿块8081组织活检镜下查见大量菌丝82肺隐球菌病PULMONARYCRYPTOCOCCOSIS83多由吸入环境中的新生隐球菌引起，多发于免疫抑制宿主，如AIDS患者；约20发生于免疫功能正常的健康人。易合并神经系统症状。新生隐球菌属酵母菌，广泛存在于自然界，根据荚膜抗原可分成A、B、C、D四个血清型，我国以A型居多，广泛存在于土壤及鸽粪中。感染途径为呼吸道。84诊断临床症状和体征从无症状到急性肺炎表现，差异甚大，无特异性，合并脑膜炎者可有头痛、头晕、呕吐等脑膜刺激征。影像学表现结节或团块状阴影较为常见，单发或多发，常位于胸膜下，直径1一8CM，边缘光整，也可表现为模糊或有小毛刺。常有空洞形成，洞壁比较光滑，早期可